НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ АМИЛОИДОЗ

Волков Владимир Петрович

канд. мед. наук, зав. патологоанатомическим отделением,

ГКУЗ «Областная клиническая психиатрическая больница № 1 им. М.П. Литвинова», г. Тверь

E-mail: patowolf@yandex.ru

Проблема амилоидоза — одна из актуальных в биологии и медицине [11, 18, 20]. Современные представления об амилоидогенезе предполагают выработку особого белка-предшественника амилоида под влиянием так называемого амилоидвысвобождающего фактора, продуцируемого макрофагами вследствие генетического дефекта или под воздействием стимулирующего агента [2]. Считается, что к формированию амилоидоза приводят разнообразные дефекты в иммунной системе организма [9].

Вместе с тем, давно известно, что многие антипсихотические препараты обладают определенной иммунотропной активностью, изменяя проницаемость клеточных мембран, в том числе иммунокомпетентных клеток [8, 10, 14]. В этой связи заслуживают внимания данные о статистически достоверном увеличении частоты амилоидоза головного мозга у больных шизофренией [7, 16]. Эти факты применительно к проблеме амилоидогенеза представляют особый интерес. Существует мнение [13, 19], что патогенез церебрального амилоидоза близок к таковому АА-амилоидоза, главным органом-мишенью при котором служат почки (нефропатический амилоидоз) [11, 18]. Одним же из главных звеньев АА-амилоидогенеза является активное участие в процессе элементов системы моноцитарных фагоцитов [1, 18, 20]. В частности, существенную роль играют ферменты цитомембраны фагоцитов [18, 23]. Установлена также определенная взаимосвязь между содержанием сывороточного амилоидного белка в крови и состоянием систем моноцитарного фагоцита и лимфоцита [1, 18].

Таким образом, нейролептические препараты, влияющие на состояние иммунной системы, по своим фармако-биологическим свойствам вполне могут быть амилоидогенными агентами [3]. Вместе с тем, амилоидоз, этиологически обусловленный применением лекарственных средств, в том числе — нейролептиков, практи­чески не описан.

В это связи приводим данные анализа 12 наблюдений нейролептического амилоидоза почек, главными критериями диагноза которого являлись: а) длительная нейролептическая терапия основного психического заболевания; б) отсутствие соматической патологии, осложнением которой мог бы быть амилоидоз; в) морфологические и гистохимические свойства амилоида, характерные для вторичного АА-амилоидоза.

Изучены истории болезни и материалы вскрытий умерших в больнице от амилоидоза за период с 1952 по 2011 год согласно приведённым диагностическим критериям. Архивные микропрепараты после соответствующей обработки вновь окрашивались щелочным раствором красного конго и изучались в поляризованном свете. Для верификации АА-амилоидоза использован автоклавный метод, предложенный Т. Kitamoto с соавторами (1986) [24].

Интересно отметить, что наиболее раннее наблюдение относится к 1972 году, в то время как широкое клиническое применение аминазина в больнице началось с 1956 года [12]. Этот факт указывает на то, что для развития нейролептического амилоидоза требуется достаточно длительный срок экзогенного воздействия антипсихотиков.

Из 12 умерших было 6 мужчин и 6 женщин в возрасте от 19 до 67 лет. Средний возраст мужчин составил 42 года, женщин — 53 года. Срок от начала лечения нейролептиками до появления стойкого мочевого синдрома от 40 до 296 месяцев, в среднем, примерно 15 лет.

Во всех случаях отмечалась достаточно типичная клиника развития нефропатического амилоидоза. Манифестация заболевания у 11 пациентов началась с изолированного мочевого синдрома. Лишь у 1 больной 49 лет сразу развился полный нефротический синдром с быстрым нарастанием отёков. Однако у 7 из 11 упомянутых больных впоследствии также появился полный (отёчный) нефротический синдром. Срок возникновения отёков после выявления стойких изменений в моче от 4 до 8 лет. У 3 больных отёки вначале были преходящими и лишь со временем стали постоянными.

Артериальное давление у 11 больных постоянно находилось в пределах нормы или даже было слегка пониженным. Лишь у 1 обследованного за 2 месяца до смерти наблюдалась артериальная гипертензия с цифрами 160/110—190/100 мм рт. ст.

Стойкая протеинурия наблюдалась у всех пациентов, но уровень её был различным. У 1 больного содержание белка в моче составило лишь 0,033 %о, у 3 не превышало 0,33 %о, у 2—1,65 %о. Чаще максимальный уровень протеинурии держался в пределах 3,3%о (4 больных), иногда достигая 6,6%о (2 больных). Суточная потеря белка определена лишь у 2 человек. Она составила 2,4 г и 3,3 г.

Постоянным явлением была небольшая стойкая лейкоцитурия. Число лейкоцитов в поле зрения колебалось от 1—2 до 6—8. Гематурия наблюдалась у 8 пациентов, была непостоянной и очень умеренной (число эритроцитов от единичных до 2—4 в поле зрения). У 9 пациентов отмечалась преходящая небольшая цилиндрурия. Цилиндры, как правило, гиалиновые и зернистые, изредка восковидные, число их в поле зрения до 2—3, иногда 5—6. Описанные особенности мочевого осадка считаются типичными для мочевого синдрома при почечном амилоидозе [15, 17, 21, 22].

В клинических анализах крови у всех больных выявлена умеренная гипохромная анемия. Обращает на себя внимание с самого начала лечения нейролептиками постоянно ускоренная СОЭ (в среднем, до 25 мм/час), что косвенно указывает на определённые сдвиги гомеостаза. Причем в последние годы заболевания при наличии стойкого мочевого синдрома (т. е., по существу, амилоидоза почек) средняя величина СОЭ была около 45 мм/час. Подобный феномен при почечном амилоидозе известен из литературы [15, 20].

Существенны и типичны для нефротического синдрома изменения биохимических показателей крови. Так, гиперхоле­стеринемия зафиксирована у 7 из 10 обследованных. Максимальный уровень холестерина составил 17,2 ммоль/л, среднее значение — 8,58 ммоль/л. Фибриноген крови определялся у 5 больных и во всех случаях оказался повышенным. Средний его уровень 6,58 г/л при колебаниях от 4,44 до 9,32 г/л.

Серьёзно нарушался белковый обмен. Исследования проведены у 6 пациентов. У всех отмечена резко выраженная гипопротеинемия. К моменту смерти содержание общего белка в крови упало до 38 г/л у 1 пациента, до 40—44 г/л у 4 больных и только у 1 было лишь чуть ниже нормы (62,7 г/л). При этом у всех обследованных наблюдалась значительная диспротеинемия. Так, среднее содержание альбуминов было 39 %, глобулинов — 61 %. А/Г коэффициент заметно снижен (в среднем — 0,7). Исследование глобулиновых фракций показало относительно нормальное содержание альфа-глобулинов и подъём бета- и особенно гамма-фракций. Средние значения этих показателей таковы: 17,5 %, 14,8 % и 23,9 % соответственно.

Азотовыделительная функция почек длительное время сохранялась. Уровень остаточного азота, мочевины и креатинина крови практически у всех больных оставался в пределах нормы. Лишь у 4 пациентов в последний месяц перед смертью несколько повысилось содержание в крови мочевины и креатинина (до 8,5—15,8 ммоль/л и 125—135 мкмоль/л соответственно). Вместе с тем, проба Реберга, проведенная у 2 больных, показала снижение клубочковой фильтрации (до 60,2 и 75 мл/мин) и канальцевой реабсорбции (до 85—86 %).

УЗИ — исследование почек выполнено у 4 пациентов, причем у 3 из них неоднократно. Во всех заключениях отмечены диффузные изменения почечной паренхимы.

Смерть пациентов наступила от различных причин. В протеинурической стадии амилоидоза почек скончались 5 больных, в нефротической — 6, у 1 пациента наблюдался переход последней в азотемическую стадию. В период развёрнутого нефротического синдрома все шестеро больных умерли от нарастающей сердечной недостаточности. Подобный механизм смерти при почечном амилоидозе хорошо известен [20, 22]. По двое скончались от острой пневмонии и коронарной патологии, по одному от геморрагического инсульта и лекарственной токсикодермии, которая описана в литературе как результат побочного действия аминазина [4].

На секции выявлена типичная картина амилоидоза почек. У 10 умерших это были так называемые большие сальные почки, масса их колебалась от 480 до 960 г. В 2 случаях почки были амилоидно сморщены (масса 300 и 340 г). В 3 наблюдениях, кроме почек, амилоидозом была поражена селезенка, а в 1 из них ещё и печень. Микроскопически конгофильные амилоидные массы обнаружены в капиллярных петлях клубочков и в стенке сосудов. Интенсивность отложения амилоида в гломерулах колебалась от очагового до тотального поражения. При этом тяжесть и распространённость процесса коррелировала с клиническими стадиями, а также с длительностью психотропной терапии. Так, при сроке лечения свыше 15 лет тотальное поражение подавляющего большинства клубочков выявлено во всех случаях, а при сроке менее 15 лет лишь в 2 из 6. В поляризованном свете обнаруживался характерный дихроизм амилоида в виде лёгкого зеленоватого свечения. При денатурации амилоида с помощью температурного воздействия (автоклавирование срезов перед окраской конго красным при температуре 130°С) уже в течение 30 минут терялись его тинкториальные свойства, что присуще АА-типу амилоида [6, 24].

Таким образом, в описанных наблюдениях после длительной нейролептической терапии отмечалась достаточно типичная клиника развития нефропатического амилоидоза. Как правило, он манифестировал изолированным мочевым синдромом, переходящим в последующем более чем у половины больных в полный нефротический синдром с отёками, нарастающей гипо- и диспротеинемией, гиперхолестеринемией и гиперфибриногенемией. При этом обычно отсутствовала артериальная гипертензия и выраженная азотемия. Морфологически процесс в почках верифицирован как вторичный нефропатический АА-амилоидоз.

Нейролептический амилоидоз является одной из форм нейролептической болезни, обусловленной побочными негативными эффектами антипсихотических препаратов и включающей такую патологию, как нейролептическая кардиомиопатия, синдром внезапной сердечной смерти, злокачественный нейролептический синдром, неврологические экстрапирамидные расстройства, метаболичесий синдром, эндокринные дисфункции, токсикодермия, нарушения лейкопоэза, холестатический гепатит [5].

Список литературы:

1. AL- и АА-амилоидоз (состояние проблемы) / Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В. [и др.] // Клин. мед. — 1988. — № 8. — С. 7—16.
2. Амилоидоз [Электронный ресурс]. URL: http://dic.academic.ru/dic.nsf/ enc_medicine/2170/(дата обращения 20.09.2012).
3. Волков В.П. Лекарственный амилоидоз: миф или реальность? // Верхневолжский мед. журн. — 2005. — Т. 4, вып. 5—6. — С. 33—37.
4. Волков В.П.. Кожные осложнения фенотиазиновой терапии (обзор литературы) // Психиатр. психофармакотер. 2010. — Т. 12, № 3. — С. 33—37.
5. Волков В.П. К вопросу о нейролептической болезни // Научная дискуссия: вопросы медицины: III международная заочная научно-практическая конференция. М., 2012. — С. 83—89.
6. Зыкова Л.Д. Методы верификации форм амилоидоза патологоанатомом // Арх. пат. — 1989. — Вып. 1. — С. 63—64.
7. Зыкова Л.Д. Старческий амилоидоз: клинико-морфологический анализ проблемы: автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1989. — 37 с.
8. Ильинский Ю.А. Иммунологическая и аллергологическая реактивность больных шизофренией: автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1963.
9. Иммунология амилоидоза. [Электронный ресурс]. URL: http://immunology.com.ua/amylo/immun/(дата обращения 20.09.2012).
10. Квирикадзе В.В. Влияние психофармакологических препаратов и их комбинаций на иммуно-аллергическую реактивность организма и особенности ее при некоторых психических заболеваниях: автореф. дис. … докт. мед. наук. M., 1969.
11. Козловская Л.В., Чегаева Т.В., Рамеев В.В. Новое в классификации, диагностике и лечении амилоидоза // Рос. мед. журн. — 2000. — № 2. — С. 46—50.
12. Кувшинов В.А. К истории Калининской областной психиатрической больницы № 1 им. М.П. Литвинова: тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 90-летию больницы им. доктора М.П. Литвинова (25 октября 1974 г.). — С. 4—6.
13. Кудинова Н.В. Амилоидоз бета и липидный метаболизм: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1996.
14. Кузнецова Н.И., Константинова Т.П. Некоторые показатели естественного иммунитета у лиц с различной длительностью лечения фенотиазинами // Сов. мед. — 1978. — № 7. — С. 45—49.
15. Маждраков Г. Амилоидоз почек // Болезни почек / Под ред. Г. Маждракова и Н. Попова // София: Медицина и физкультура, 1976. — С. 648—659.
16. Ойфа А.И. Сенильный церебральный амилоидоз. М.: Медицина, 1987. — 192 с.
17. Ратнер М.Я. Амилоидоз почек // Справочник терапевта / Под ред. И.А. Кассирского. М., 1962. — С. 196—197.
18. 18.  Серов В.В. Амилоидоз: новые факты, спорные и нерешенные вопросы // Арх. пат. — 1989. — Вып. 10. — С. 3—10.
19. Серов В.В. Старческий амилоидоз: от триады Швартца до наших дней // Арх. пат. — 1998. — Вып. 1. — С. 23—27.
20. Серов В.В., Шамов И.А. Амилоидоз. — М: Медицина, 1977. — 266 с.
21. Тареев Е.М. Нефриты. М.: Медгиз, 1958. — 668 с.
22. Шулутко Б.И. Патология почек. Клинико—морфологическое исследование. Л.: Медицина, 1983. — 296 с.
23. Fuks A., Zucker-Franklin D. Impaired Kupffer cell function precedes development of secondary amyloidosis //J. Exp. Med. — 1985. — Vol. 161, № 5. — P. 1013—1028.
24. Kitamoto T., Tashima T., Tateishi J. Novel histochemical approaches to the prealbumin-related senile and familial forms of systemic amyloidosis // Am. J. Pathol. — 1986. — V. 123, N 3. — P. 407—412.