НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК АНТИВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ

Саканян Карен Маисович

канд. фармацевт. наук, советник отдела Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздрава России, г. Москва

E-mail:

Сокольская Татьяна Александровна

д-р фармацевт. наук, проф., первый заместитель директора ВИЛАР РАСХН, г. Москва

 E-mail:

Воскобойникова Инна Александровна

канд. фармацевт. наук, зам. ген. Директора, ЗАО «ППК ФармВИЛАР», г. Москва

E-mail:

Охотникова Валентина Федоровна

канд. фармацевт. наук, ст. науч. сотр., ВИЛАР РАСХН, г. Москва

E-mail:

Каждый новый лекарственный препарат, разработанный для медицинской практики, должен не только обладать требуемым лечебным эффектом, но и иметь преимущества перед известными аналогами, при минимуме побочных действий на организм больного.

Проблема создания современных противовирусных средств относится к числу самых сложных и актуальных проблем отечественной и зарубежной фармацевтической науки [7].

Наибольший интерес среди препаратов этой группы представляют средства, применяемые для профилактики и лечения гриппа и осложненных его форм, активно влияющих на иммунную систему человека, которая, в свою очередь, играет ведущую роль в патогенезе осложненных заболеваний.

Грипп является острым респираторным заболеванием, наносящим вред здоровью людей и приводящим к огромным экономическим потерям.

Всемирной Организацией Здравоохранения в качестве основного средства борьбы с гриппом в настоящее время рекомендована вакцинация. Однако, эффективность ее применения ограничена в связи со способностью вируса гриппа подвергаться быстрым и непредсказуемым изменениям [4].

На сегодняшний день в мире для лечения и профилактики гриппа главным образом применяются препараты адамантантового ряда, такие как адамантин и ремантадин, а также ингибиторы нейраминидазы занамивир и озельтамивир.

В России большой популярностью пользуются препараты арбидол и амантадин (милантан).

Следует отметить, что при приеме этих препаратов возможны побочные явления. Например, амантадин может вызывать диспепсические явления, бессонницу, периферические отеки и др. Он противопоказан при заболеваниях печени и почек, а также при беременности. В исследованиях, проведенных на крысах был выявлен эмбриотоксический и тератогенный эффекты [8, 9].

В связи с этим проведение исследований по разработке современных, эффективных и безопасных лекарственных средств противовирусного действия своевременно и целесообразно. При этом особое внимание может и должно быть уделено вопросам совершенствования лекарственных форм, в которых могут быть реализованы известные и применявшиеся ранее лекарственные вещества и их сочетания, зарекомендовавшие себя в области применения при лечении и профилактике гриппозных заболеваний.

Одной из современных лекарственных форм, характеризующихся высокой степенью биодоступности являются шипучие (быстрорастворимые) таблетки, используемые в современной медицинской практике для лечения и профилактики различных заболеваний.

Принцип действия шипучих таблеток заключается в быстром высвобождении действующих и вспомогательных веществ.

Шипучие лекарственные формы в медицинской практике используются довольно давно, однако широкую популярность у российских потребителей они приобрели лишь в конце ХХ века. Это вызвано как общим ростом номенклатуры лекарственных средств, разрешенных в России, так и тем, что шипучие лекарственные формы характеризуются достаточно быстрым наступлением фармаколо­гического действия.

Известно, что большинство составов твердых лекарственных форм (70—80 %) содержат более высокое количество вспомогательных веществ, чем действующих [1, 2]. При этом, в состав твердых лекарственных форм (таблеток, гранул) вводят различные по своему предназначению вспомогательные вещества: опудривающие, скользящие, разрыхляющие и др. Однако, шипучие гранулы и таблетки значительно отличаются от традиционных твердых лекарственных форм по составу и технологии, так как в их состав обязательно входят газообразующие ингредиенты. Выбор оптимальных композиций и способов введения газообразующих вспомогательных веществ в лекарственную форму в зависимости от физико-химических свойств действующих веществ является одним из основных факторов стабильности газообразующих смесей препарата и его терапевтической активности.

В качестве газообразующих смесей обычно используют комбинации кислотных и щелочных компонентов, реагирующих в присутствии воды с выделением углекислого газа.

Принцип действия шипучих лекарственных форм заключается в быстром высвобождении действующих и вспомогательных веществ вследствие реакции между кислотными и щелочнореагирующими компонентами. В качестве кислотных вспомогательных веществ наиболее часто используют органические карбоновые кислоты (лимонную, винную, янтарную, яблочную, фумаровую, адепиновую), а также натрия дигидрофосфат, кислые цитраты и кислые сульфиты натрия.

Щелочнореагирующую часть композиции составляют карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, либо их смеси (гидрокарбонат или карбонат натрия). Соотношение шипучей части и действующего вещества в шипучих лекарственных формах может различаться в зависимости от назначения препарата.

Так, например, витаминные и минеральные препараты производятся массой 3—4 г, где шипучая часть составляет до 95 %, аспиринсодержащие препараты имеют до 90 % вспомогательных веществ.

Согласно литературным данным при изготовлении шипучих таблеток рекомендуется использование метода неводной (раздельной) грануляции и прямого прессования.

Нами разработана технология получения противовирусного препарата, содержащего в своем составе следующие компоненты в качестве действующих веществ: парацетамол, кислоту аскорбиновую, кислоту янтарную, рутозид, фенилэфедрин. Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, кислота лимонная. Выбор других вспомогательных веществ был осуществлен в процессе выполненных исследований.

Вспомогательные вещества должны создавать условия для достаточно быстрого проникновения растворяющей среды в таблетку. Этим качеством обладает лактоза гранулированная (лудипресс), эмдекс, приводящие к образованию в таблетке пористой структуры, которая способствует быстрому проникновению воды в ее массу.

Лудипресс представляет собой гранулят определенного размера частиц из моногидрата лактозы, Коллидона 30 и Коллидона CL, предназначенный для применения в качестве универсального вспомогательного средства (наполнитель, связующее, дезинтегрант) [5, 6].

Эмдекс — связующее вещество, используемое при прямом прессовании.Он представляет собой очищенную смесь сахаридов, полученных в результате контролируемого энзиматического гидролиза крахмала и содержит 95 % декстрозы и 5 % олигосахаридов [3].

Кроме того, в состав таблеток были введены такие вспомогательные вещества как аэросил и поливинилпирролидон, а также ароматизаторы.

При разработке шипучих таблеток нами использовался метод прямого прессования.

Технология получения шипучих противовирусных таблеток заключалась в следующем: отдельно смешивается кислота лимонная с аэросилом и затем отдельно тщательно смешиваются другие вспомогательные вещества, за исключением поливинилпирролидона. Поливинилпирролидон вводится в состав тритурацией с небольшим количеством смеси вспомогательных веществ.

В полученную смесь вспомогательных веществ добавляется основная масса действующих веществ и осуществляется равномерное их смешивание в течение 10—15 минут, затем добавляется ароматизатор.

Влага полученной таблеточной массы не должна превышать 1 %, таблетирование осуществляли на РТМ-12.

При растворении полученных таблеток в воде очищенной временной интервал составляет не более 5 минут, на поверхности полученного водного раствора не образуется пленки. рН водного раствора находится в интервале 7,0—7,5. Прочность таблетки на истирание — 98 %. Средняя масса 4,8 г ± 0,05.

Применяя раздельную грануляцию 5% раствором модифицированного крахмала, отдельно части вспомогательных веществ с лимонной кислотой и отдельно с гидрокарбонатом натрия нами получен положительный результат.

Таким образом, используя прямое прессование при таблетировании быстрорастворимых таблеток антивирусного действия, нами уменьшено число технологических операций, исключено воздействие влаги, микробная обсемененность и отмечена высокая производительность данных таблеток.

Список литературы:

1. Анурова М.Н., Демина Н.Б., Кеменова В.А. Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов — Пятигорск, 2007. С. 131—134
2. Емшанова С.В. Обеспечение качества отечественных лекарственных средств (оптимизация технологии и совершенствование стандартизации таблетированных лекарственных форм): диссертация доктора фармацевтических наук М. 2007. 49 с. 
3. Жуйкова Н.Н., Саблина О.С., Штокарева Е.А., Гаврилов А.С. Комплексный наполнитель для прямого прессования лактозы и микрокристаллической целлюлозы /Химико-фармацевтический журнал 2000, № 8/
4. Ленева И.А., Глушков Р.Г., Гуськова Т.А. Лекарственные средства для химиотерапии и химиопрофилактики гриппа: особенности механизма действия, эффективность и безопасность (обзор) /Химико-фармацевтический журнал — 2004 — Том 38 № 11. — С. 8—14/
5. Лудипресс (ФС 42-08803-98)
6. Фолькер Б. Коллидон — 2001. С. 191—230
7. Шипулина Л.Д. Исследование антивирусной активности и других биологических свойств гипорамина — нового противовирусного препарата /Химия, технология, медицина — М. Труды ВИЛАР — 2000 — С. 250—257/
8. Horadam V, Sharp I, Smilack I (Annals) Int Med — 1981, 1984. p. 454—458
9. Marra F.C. Marra C and Stiver H./Can Resp I — 2003, 2010. p. 381—388