ИЗМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЖЕЛЕЗА И МЕДИ В ОПУХОЛЯХ, ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Бакурова Елена Михайловна

канд. мед. наук, доцент каф. химии, ДонНМУ, г. Донецк

Дорошкевич Виктор Сергеевич

науч. сотр., НИЧ каф. биохимии, ДонНУ, г. Донецк

Борзенко Берта Георгиевна

д-р. биол. наук, проф. каф. химии, ДонНМУ, г. Донецк

Шендрик Александр Николаевич

д-р. хим. наук, проф., зав. каф. химии, ДонНМУ, г. Донецк

Ищенко Роман Викторович

канд. мед. наук, обл. онколог, Донецкий Областной Противоопухолевый Центр, г. Донецк

Е-mail: 32023@mail.ru

Известно, что одним из механизмов опухолевой инвазии является генерация активных форм кислорода, т. ч. перекиси водорода, ее диффузия в межклеточное пространство. При этом в клетках опухо­левой стромы инициируется синтез цитокинов, сосудистого эндоте­лиального фактора роста (VEGF), активируются матриксные металло­протеиназы. Все эти процессы являются механизмами ангиогенеза, активируя новообразование сосудов в растущей опухоли. Известно о неравномерной оксигенации ее участков, об активации ангиогенеза в условиях гипоксии. Это и происходит в периферических отделах пролиферирующей опухоли, в том числе за счет активации процессов образования активных форм кислорода (АФК) и свободнорадикаль­ного окисления [1]. Существуют пути направленной генерации свобод­ных радикалов за счет образования АФК, в том числе процессы последовательного присоединения электронов к кислороду в присутст­вии ионов металлов с переменной степенью окисления. К последним принадлежат железо, медь. Среди многочисленных функций этих металлов в организме человека для них характерно мощное проокси­дантное действие [8].

Целью работы является определение особенностей содержания металлов переходной группы, а именно железа и меди, в опухолях по сравнению с нетрансформированными тканями, а также выяснение возможных механизмов их перераспределения. Считаем, что это будет способствовать расширению знаний о роли дисбаланса металлов в патогенезе опухолевой трансформации, а именно, в реализации меха­низмов ее инвазии.

Материалы и методы

Содержание железа и меди в тканях и эритроцитах крови определено у 8 больных раком желудочно-кишечного тракта (ШКТ) распространенных стадий (T3-4N1-xM0-x). Одновременное исследова­ние содержания металлов проведено в 8 образцах карцином желудка и кишечника по сравнению с 8 образцами нетрансформированных тка­ней этих органов в краях резекции, а также в гемолизатах эритроцитов периферической венозной крови, полученной из локтевой вены, а также в гемолизатах эритроцитов венозной крови, оттекающей от органа. Забор материала проводился во время хирургического лечения в условиях Донецкого Областного Противоопухолевого Центра. Пред­варительно от больных было получено согласие на участие в исследо­вании. Содержание металлов в образцах биоматериала было определе­но методом атомно-эмиссионной спектрометрии. Для статистической обработки результатов использовались программы пакета «MedStat».

Результаты и их обсуждение

Согласно с полученными данными содержание железа в тканях (как в контрольных образцах, так и в опухолях) преобладает над содер­жанием меди (соответственно, 63,44 ± 9,52 мкг/г и 7,5 ± 2,9 мкг/г, р<0,01). Это хорошо согласуется с данными других авторов [8], а также многообразием функций микроэлемента — железа в клетках. При сравнении уровней металлов в опухолях и в нетрансформированных тканях установили, что уровни железа и меди в опухолях преобладают над их содержанием в отдаленных от опухолей тканях слизистой обо­лочки (СО) (рис. 1). Нами установлено повышение уровней железа (в 1,3—1,6 раза) и меди (в 1,6—2,4 раза) в опухолях желудка и кишечни­ка по сравнению с контрольными образцами тканей. На наш взгляд, интересным является случай, когда содержание железа в опухоли и отдаленной контрольной СО были почти неизменными — содержание Fe в опухоли было 58 мкг/г, а в СО — 60 мкг/г, но при этом для меди в этой же именно опухоли было зарегистрировано рекордное ее содер­жание — 44,1 мкг/г, в то время как содержание в СО не отличалось от показателей в других образцах СО — 3,8 мкг/г. Возможно, что именно железо и медь являются теми эссенциальными элементами, которые вовлекаются опухо­лями в процессы генерации АФК и инвазии. Полученные результаты согласуются с данными о перераспределении некоторых металлов в опухолях [7], о накоплении среди других метал­лов именно меди, что является характерным для активно пролифери­рующих аденокарцином.

Рис 1. Изменение содержания металлов переходной группы в опухолях по сравнению с нетрансформированными тканями, мкг/г.

Важную роль в канцерогенезе именно Fe и Cu могут иметь, благодаря их способностям инициировать окислительные реакции, активировать кислород за счет неспецифического комплексирования с их ионами во время реакций Фентона и Хабера — Вейса при взаимодействии металлов (в первую очередь железа) с перекисью водорода, образуя наиболее токсичную форму АФК — гидроксильный радикал (НО·). По своей реакционной способности гидроксильный радикал превосходит даже атомарный кислород (в 300 раз), обладает мощными разрушительными свойствами [6]. Он обладает макси­мальным повреждающим действием как на ДНК и РНК, так и на углеводы, аминокислоты, липиды. В повреждении и структурной модификации клеточных мембран микроокружения опухоли, кроме НО, определенную роль также имеют другие АФК — супероксид, синглетный кислород, перекись водорода. Так Н₂О₂, являясь относи­тельно стабильной молекулой в присутствии многих органических соединений, может накапливаться и легко преодолевать мембраны [6]. Проникая внутрь клеток и взаимодействуя с ионами железа или меди, способен выполнять уже описанную роль источника НО·. Также в присутствии ионов металлов, кроме спонтанной окислительной модификации белков, происходит индуцированная металлами окисли­тельная модификация белков [2]. Известно, что такие измененные бел­ки становятся более чувствительными к протеолизу. Следовательно, накопление металлов переходной группы различными путями может способствовать инвазии опухоли в окружающие ткани.

Параллельно с определением содержания металлов в тканях, их определяли в эритроцитах периферической и непосредственно в отте­кающей от пораженного органа венозной крови. Содержание железа варьировало как в эритроцитах периферической крови (от 12340 до 1862 мкг/г), так и в оттекающей крови (от 10397 до 1023 мкг/г). Однако при попарном сравнении в каждом частном случае содержание железа в эритроцитах оттекающей крови было ниже (t-критерий срав­нения парных совокупностей), а снижение его уровней колебалось от 2,26 до 1,2 раза (рис. 2).

В это же время содержание меди изменялось по-разному, и не всегда было ниже в эритроцитах оттекающей крови. Трудно утверж­дать, но возможно, что именно эритроциты являются источником железа при его перераспределении в опухоли. Основанием для этого могут быть данные о том, что около 10 % гемоглобина эритроцитов связано с мембраной [3], такой гемоглобин имеет относительно высокое сродство к О2. При действии на него НО·, протеазный комплекс эритроцитов реализует процесс деградации Hb [3]. Гем, который при этом может высвобождаться из гемоглобина, является липофильным соединением с мощными прооксидантными свойствами (благодаря наличию в нем железа). Это может приводить к повреж­дению мембранных белков и ПОЛ (перекисному окислению липидов) при проникновении его через мембрану [3].

Рис. 2. Индивидуальные показатели уровней железа в периферической крови и в оттекающей от пораженного органа, мкг/г.

Кроме этих механизмов перераспределения содержания железа в опухолевой строме по сравнению с контрольными образцами тканей, является возможным непосредственный гемолиз эритроцитов, особен­но их дефектных или стареющих форм из-за интенсификации в них процессов окисления липидов и деструкции мембран [4]. Следо­вательно, изменения метаболизма и структуры мембран эритроцитов, действительно, могут непосредственно быть связанными с пере­распределение железа, т. ч. и в опухолях.

Таким образом, одним из существенных механизмов при опухо­левой инвазии может стать повышение содержания железа и меди в опухолевой ткани. Эти металлы способны непосредственно принимать участие в генерации АФК опухолью, активации ими путей ангиогенеза и продвижения опухоли в окружающие ткани. Эритроциты могут быть донорами железа для опухолей.

Список литературы:

1. Бакурова О. М., Борзенко Б. Г., Дорошевич В. С., Шендрик О. М. Зміни вмісту металів перехідної групи в слизовій шлунка як один з механізмів пухлинної агресії // Мед. хімія. — 2011. — Т. 13, № 4 (49). — С. 187.
2. Дубинина Е. Е., Коновалов П. В., Солитернова И. Б. и ДР. Окислительная модификация белков плазмы крови у пожилых людей с сосудистой деменцией // Укр. Біохім. Журн. — 2001. — Т. 73, № 1. — С. 125—131.
3. Калиман П. А., Баранник Т. В. Метаболизм гема и оксидативный стресс // Укр. Біохім. Журн. — 2001. — Т. 73, № 1. — С. 5—13.
4. Лишневская В. Ю., Дужак Г. В. Эритроциты при старении // Матеріали IV національного конгресу геронтологів і геріатрів України , 11—13 жовтня 2005 р., м. Київ. — Проблемы старения и долголетия. — 2005. — Т. 14 (приложение).— С. 157—158.
5. Новицкий В. В., Рязанцева Н. В., Степовая Е. А. Молекулярные нарушения мембраны эритроцита при патологии разного генеза являются типовой реакцией организма: контуры проблемы // Бюллетень сибирской медицины. — 2006. — № 2. — С. 62—69.
6. Учебно-методическое пособие по спецкурсу «Радикальные реакции в клетке» (для студентов специальности «Биохимия»)/Авт.: А. Н. Шендрик, Л. В. Каниблоцкая — Донецк: ДонНУ, 2007. — 152 с.
7. Mohammad Muzaffar Mir, N. A. Dar, M.A. Malik et al. Studies on association between Copper excess, Zinc deficienty and P53 mutations in esophageal squamous cell carcinoma from Kashmir valley, India — a high risk area // Intern. J. of Health Sciences. — Vol. 1, № 1. — 2007. — p. 35—41.
8. Maulik S. K., Kumar S. Oxidative stress and cardiac hypertrophy // IIOABJornal. — Vol. 2, Issue 6. — 2007. — p. 107—113.