КОМПЛЕКСНЫЙ СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИЗМЕНЕНИЙ ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММЫ В ПРОЦЕССЕ МОРФОГЕНЕЗА НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

COMPLEX STATISTICAL ANALYSIS OF THE CHANGES OF AN ELECTROCARDIOGRAM IN THE COURSE OF A MORPHOGENESIS OF A NEUROLEPTIC CARDIOMYOPATHY

Vladimir Volkov

сandidate of medical sciences,

Russia, Tver

АННОТАЦИЯ

С помощью комплексного использование трех статистических методов изучены изменения электрокардиограммы, развивающиеся в процессе морфогенеза нейролептической кардиомиопатии. Исследование позволяет дать объективную интегральную характеристику наблюдающихся электрофизиологических феноменов одновременно по трем позициям – лабильности, чувствительности и информативности.

ABSTRACT

By means of complex use of three statistical methods the changes of the electrocardiogram developing in the course of a morphogenesis of a neuroleptic cardiomyopathy are studied. Research allows giving the objective integrated characteristic of the observed electrophysiological phenomena at the same time on three positions – lability, sensitivity and informational content.

Ключевые слова: нейролептической кардиомиопатия, пара­метры электрокардиограммы, комплексный статистический анализ.

Keywords: neuroleptic cardiomyopathy, electrocardiogram parameters, complex statistical analysis.

Практически все антипсихотические (нейролептические) препараты (АП) в той или иной степени кардиотоксичны [2; 26; 33]. Наиболее серьёзным следствием побочного кардиотоксического действия АП является развитие нейролептической кардиомиопатии (НКМП) [2; 4; 6; 26; 30].

В своём развитии НКМП проходит 3 клинические стадии: I – латентную, II – развёрнутую и III – терминальную [4]. Ремодели­рование сердца и глубокие структурные повреждения миокарда, происходящие на этапах морфогенеза НКМП, соответствующих клиническим стадиям заболевания, вызывают разнообразные патоло­гические сдвиги параметров электрокардиограммы (ЭКГ), отра­жающие появление определенных морфо-функциональных кардиальных нарушений [3–5; 8].

Для клинической практики изучение изменения ЭКГ крайне важно, поскольку именно они являются одним из ранних признаков любой развивающейся сердечной патологии [19; 20; 24].

Однако проблема НКМП вообще и вопрос о динамике наблюдающихся в ходе ее морфогенеза нарушений ЭКГ в частности изучены недостаточно. В последнем направлении имеются лишь некоторые собственные публикации [3–5; 7–10].

Главным инструментом проведенных нами исследований являлся математический метод оценки состояния ЭКГ, с помощью которого обнаружены статистически значимые различия в частоте выявления тех или иных электрофизиологических феноменов (ЭКГ-знаков), наблюдающиеся на этапах морфогенеза НКМП, совпадающих с ее клиническими стадиями [6; 7].

Вместе с тем современная доказательная медицина не может обходиться лишь констатацией наличия указанных различий, так как сам по себе этот факт ничего не говорит об их величине [23]. Для оценки последней используются другие подходы, в частности вычисление такого индекса, как «размер эффекта» по J. Cohen (Cohen's d effect size) [25; 27; 28], который в количественном выражении определяет силу изучаемого воздействия и при оценке групповых различий рассчитывается как частное разницы между двумя средними сравниваемых групп и общего стандартного (среднего квадратичного) отклонения [23]. Принята следующая приблизительная градация величины коэффициента Коэна (d’C): незначительная – менее 0,20; малая – 0,20–0,49; средняя – 0,50–0,79; большая – 0,80 и выше [21; 23; 25; 28].

О важности применения d’C в научных работах медико-биологического направления пишут многие авторы [23; 27; 32; 34; 35]. Считается, что включение этого показателя в инструмент математической обработки данных укрепляет строгость исследования и придаёт больший вес проведённому анализу, сделанным выводам и предложенным рекомендациям [32].

Другой вид анализа полученных данных – информационный. Он позволяет более глубоко и объективно оценить итоги изучения обнаруженных патологических сдвигов ЭКГ.

Указанный метод устанавливает информативность (I_х) отдельного признака х, представленную в цифровом выражении и показывающую его диагностическую значимость среди прочих признаков [1; 11–13; 15–18; 36; 37]. При этом необходимо отметить, что расчёт I_х можно производить лишь при наличии статистически значимых различий между сравниваемыми средними величинами, а также не следует учитывать признаки с показателем I_х меньше 0,5 [1; 11; 13; 17; 18]. Важно также, что I_х не обязательно соответствует частоте признака, то есть наиболее часто встречающийся признак не обязательно должен быть самым информативным, и наоборот [17; 18].

Наконец, весьма целесообразно сопоставление данных, полученных во всех трех исследованиях, для определения рейтинга ЭКГ-знаков, комплексно характеризующего каждый электрофизиоло­гический феномен по трем различным параметрам (частота, чувствительность и информативность). Это позволило бы выявить наиболее весомые параметры ЭКГ, мониторинг которых мог бы способствовать ранней диагностике НКМП. Однако сведений об исследованиях в указанных направлениях в литературе нет.

Исходя из сказанного, представляет известный интерес определить, наряду с частотными характеристиками ЭКГ, силу влияния изменений миокарда, развивающихся в процессе морфогенеза НКМП, на показатели ЭКГ, используя анализ динамики величин d’C; провести информационный анализ патологических сдвигов пара­метров ЭКГ; сравнить результаты всех исследований для выявления наиболее диагностически значимых ЭКГ-знаков. Именно это и явилось целью настоящей работы.

Материал и методы.

Изучены данные историй болезни 81 умершего больного шизофренией (мужчин – 49, женщин – 20), из которых почти две трети были в возрасте от 41 до 60 лет.

Выделены три группы наблюдений: группа I (сравнения) – 12 пациентов, получавших антипсихотическую терапию (АПТ), но не имевших кардиальной патологии; группа II – 44 больных с НКМП в латентной стадии; группа III – 25 пациентов с манифес­тирующим заболеванием (развернутая и терминальная клинические стадии). Проанализировано 406 ЭКГ, по группам 53, 282 и 71 соответственно.

В каждой их групп на ЭКГ ранжировалось по их частоте (М_х) восемь патологических электрофизиологических параметров (ЭКГ-знаков). Один из них – коррегированный интервал QT (QTc), рассчитанный по формуле H.C. Bazett [14; 19; 20].

В связи с тем, что у всех изученных ЭКГ-знаков оценивались их частотные характеристики, выраженные в процентах, то есть относительные признаки, для проведения информационного анализа использована соответствующая формула С. Кульбака [1; 15; 17; 18]:

I_х1-х2 = 10lg (P₁/P₂) · (P₁ – P₂),

где: Р₁ – относительная частота признака в верифицируемой группе, выраженная в долях единицы; Р₂ – относительная частота признака в контрольной группе.

Полученные количественные результаты обработаны статис­тически (компьютерная программа “Statistica 6.0”) с уровнем значимости различий 95 % и более (p≤0,05). Расчёт d’C проведён автоматически с помощью компьютерного калькулятора [29]. При этом оценивалась величина различий частоты ЭКГ-знаков в группе I с аналогичными показателями в последующих изученных группах. Определение рангов тех или иных признаков и корреляционный анализ проведены по методу Спирмена с расчетом коэффициента ранговой корреляции ρ.

Результаты и обсуждение/

Патологические сдвиги показателей ЭКГ, обусловленные побочным кардиотоксическим действием АП, отражают процессы тканевых изменений дистрофически-дегенеративного, склероти­ческого и компенсаторно-приспособительного характера, разверты­вающиеся в сердечной мышце по ходу формирования клинико-морфологической картины НКМП [3; 5; 6]. Вкратце указанные изменения ЭКГ сводятся к следующему (табл. 1) [3–5; 8; 10].

Таблица 1.

Частота ЭКГ-знаков (М_х) [%] и их лабильность (М_Δ) в ходе морфогенеза НКМП

Примечание: 1–3 – статистически значимые различия по группам

На первом этапе морфогенеза НКМП, при стойкой функциональной компенсации и отсутствии клиники заболевания (латентная стадия), наиболее частыми признаками указанной патологии, кроме нарушений ритма, являются диффузные мышечные изменения, нарушения проводимости, отклонение электрической оси сердца (ЭОС) влево.

При клинической манифестации НКМП (развернутая и терминальная стадии) чаще всего регистрируются, также исключая аритмию, нарушения проводимости, удлинение интервала QTс, диффузные мышечные изменения. Частота нарушений ритма, хотя и значительно преобладает над таковой остальных ЭКГ-знаков, во всех стадиях НКМП статистически не отличается от наблюдаемой в группе сравнения. Другими словами, аритмия, преимущественно синусовая тахикардия, является постоянным следствием приема АП. Этот факт находит свое подтверждение в литературе [2; 22; 31].

Однако М_х того или иного ЭКГ-знака не показывает в полной мере динамику изменений его выраженности, то есть уровень лабильности, в процессе морфогенеза НКМП. Эту задачу выполняет индекс различия (М_Δ), выраженный в процентах и получаемый при сравнении значений М_х в группе I с таковыми в последующих группах исследования.

Ранжирование М_Δ в порядке возрастания в латентную стадию НКМП дает следующую картину (табл. 1): 1) нарушения ритма, 2) удлинение интервала QTc, 3) отклонение ЭОС влево, 4) перегрузка правых отделов, 5) гипертрофия левого желудочка, 6) нарушения проводимости, 7) снижение электрической активности миокарда, 8) диффузные мышечные изменения.

При манифестном течении заболевания М_Δ ЭКГ-знаков ранжируется в таком порядке: 1) нарушения ритма, 2) гипертрофия левого желудочка, 3) отклонение ЭОС влево, 4) удлинение интервала QTc, 5) снижение электрической активности миокарда, 6) нарушения проводимости, 7) перегрузка правых отделов, 8) диффузные мышечные изменения.

Таковы в общих чертах итоги изучения динамики изменений ЭКГ в ходе морфогенеза НКМП. Теперь проведем более углубленный анализ этих патологичских сдвигов с использованием определения d’C.

Расчет d’C, характеризующего «размер эффекта» развития НКМП на динамику параметров ЭКГ, позволяет отметить следующее (табл. 2).

Таблица 2.

Коэффициент Коэна (d’C) ЭКГ-знаков в ходе морфогенеза НКМП

Из 16 полученных показателей d’C четыре (25,0 %) свидетельствуют о практически отсутствии какого-либо эффекта, оказываемого степенью тяжести клинического течения (стадии НКМП) на частоту появления тех или иных ЭКГ-знаков (d’C менее 0,2 или представлен отрицательным числом). Это касается частоты нарушений ритма в обеих парах сравниваемых групп, а также удлинения интервала QTc в паре I–II и гипертрофии левого желудочка в паре I–III. При этом нет статистически значимых различий в уровне частоты ЭКГ-знаков сравниваемых выборок.

Малая величина размера эффекта выявлена шесть раз (37,5 %), средняя – пять (31,25 %), большая – всего один (6,25 %). Причем в пяти из шести пар ЭКГ-знаков со средними и высоким значениями d’C различия уровня частоты этих показателей сравниваемых выборок были статистически значимы.

Таким образом, максимально подвержены влиянию тяжести клинических проявлений НКМП, совпадающих с этапами морфогенеза заболевания, то есть наиболее чувствительны, те ЭКГ-знаки, которые имеют наибольший ранг (в порядке возрастания значений признака).

По степени чувствительности к отмеченному воздействию изученные ЭКГ-знаки в сравниваемых парах групп I–II и I–III ранжируются неодинаково. Для первой пары ранжирование по возрастающей таково: 1) нарушения ритма, 2) удлинение интервала QTc, 3) гипертрофия левого желудочка, 4) снижение электрической активности миокарда, 5) отклонение ЭОС влево, 6) перегрузка правых отделов, 7) нарушения проводимости, 8) диффузные мышечные изменения.

Для второй рейтинговый ряд выглядит так: 1) нарушения ритма, 2) гипертрофия левого желудочка, 3) снижение электрической активности миокарда, 4) отклонение ЭОС влево, 5) перегрузка правых отделов, 6) удлинение интервала QTc, 7) диффузные мышечные изменения, 8) нарушения проводимости.

Таким образом, по мере нарастания тяжести НКМП все показатели, кроме нарушений ритма, меняют свой ранг, который почти у всех увеличивается или снижается на единицу. Особняком здесь стоит такой ЭКГ-знак, как удлинение интервала QTc, что заслуживает особого внимания. Этот признак при манифестации заболевания переходит с седьмой позиции на третью, становясь одним из ведущих ЭКГ-симптомов НКМП.

Стабильно последнее место в ранжировании занимают нарушения ритма. Данный факт еще раз свидетельствует, что, как уже упоминалось, аритмия, главным образом синусовая тахикардия, постоянно регистрируется при приеме АП и наблюдается независимо от того, развивается НКМП или нет.

Следующим этапом комплексного подхода к оценке данных, полученных при исследовании изменений ЭКГ в ходе морфогенеза НКМП, служит проведение информационного анализа (табл. 3).

Таблица 3.

Информативность (I_х) ЭКГ-знаков в ходе морфогенеза НКМП

Изучение ЭКГ-знаков по группам наблюдений в сравнении с группой I показало неоднозначность величин I_х каждого из признаков в сравниваемых парах. При этом из 16 подобных пар в пяти (31,2 %) I_х нельзя было рассчитать в связи со статистически незначимыми различиями изучаемых показателей. Причем такой показатель, как нарушение ритма, оказывается абсолютно неинформативным. Это не вызывает удивления, так как в силу того, что приём АП любой длительности всегда сопровождается появлением аритмий [2; 22], различия данного признака по группам исследования статистически незначимы. Однако в остальных парах признаков отмечены достаточно высокие уровни I_х.

Ранжирование I_х ЭКГ-знаков по мере нарастания при латентном течении НКМП следующее: 1–2) нарушения ритма и удлинение интервала QTc, 3) гипертрофия левого желудочка, 4) отклонение ЭОС влево, 5) перегрузка правых отделов, 6) снижение электрической активности миокарда, 7) нарушения проводимости, 8) диффузные мышечные изменения.

В манифестный период заболевания электрофизиологические признаки выстраиваются по возрастающей в такой последова­тельности: 1–2) нарушения ритма и гипертрофия левого желудочка, 3) перегрузка правых отделов, 4) снижение электрической активности миокарда, 5) отклонение ЭОС влево, 6) удлинение интервала QTc, 7) диффузные мышечные изменения, 8) нарушения проводимости.

Таким образом, по уровню I_х изученные ЭКГ-знаки в сравниваемых парах групп I–II и I–III ранжируются неодинаково. При этом по мере нарастания тяжести НКМП все показатели, кроме нарушений ритма и удлинения интервала QTc, меняют свой ранг в ту или другую сторону на величину от единицы до двух. Но если I_х аритмий так и остается фактически, то ранг I_х такого ЭКГ-знака, как удлинение интервала QTc, увеличивается сразу на четыре с половиной пункта. По своей I_х этот ЭКГ-знак при манифестации НКМП переходит с седьмой–восьмой позиции на третью, становясь одним из ведущих электрокардиографических маркеров заболевания.

Таблица 4.

Комплексный анализ рангов ЭКГ-знаков в латентной стадии НКМП

Завершают исследование расчет среднего значения (М_р-г) трех ранговых рядов (М_Δ, d’C и I_х) изученных ЭКГ-знаков на каждом этапе морфогенеза НКМП и определение их рейтинга (Rt). Этот интегральный показатель, комплексно характеризующий каждый электрофизиологический феномен по трем различным параметрам (лабильность, чувствительность и информативность), в латентной стадии НКМП (табл. 4) наиболее высок у таких ЭКГ-знаков, как диффузные мышечные изменения, нарушения проводимости и снижение электрической активности миокарда. Эти признаки отражают постепенно нарастающие миокардиальные изменения, обусловленные кардиотоксическим действием АП.

Таблица 5.

Комплексный анализ рангов ЭКГ-знаков при манифестном течении НКМП

При манифестном течении НКМП (развернутая и терминальная стадии) максимальным рейтингом обладают следующие ЭКГ-знаки (табл. 5): нарушения проводимости и диффузные мышечные изменения (на равных), а также удлинение интервала QTc. Причем и здесь по сравнению с начальным этапом развития НКМП прослеживается серьезное усиление последнего показателя. Поэтому такой ЭКГ-знак, как удлинение интервала QTc, заслуживает самого пристального внимания со стороны врачей любых специальностей, использующих в своей лечебной практике АП.

Заключение.

Комплексное использование трех статистических методов изучения, развивающихся в процессе морфогенеза НКМП изменений ЭКГ, позволяет дать объективную характеристику последних одновременно по трем позициям – лабильности, чувствительности и информативности.

Проведенное в данном направлении исследование показывает, что максимально лабильными и в то же время чувствительными и информативными признаками повреждений миокарда, наблюдаю­щихся в разных клинических стадиях НКМП, соответствующих этапам ее морфогенеза, являются такие ЭКГ-знаки, как: диффузные мышечные изменения, нарушения проводимости и снижение электрической активности миокарда (латентная стадия); нарушения проводимости и диффузные мышечные изменения (на равных), а также удлинение интервала QTc (при манифестации заболевания).

Появление указанных патологических сдвигов на ЭКГ при проведении АПТ требует пристального внимания и проведения дополнительного обследования пациентов с целью исключения развивающейся тяжелой ятрогенной кардиальной патологии – НКМП.

Список литературы:

1. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. – М.: Медицина, 2002. – 240 с.
2. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 2. – С. 41–45.
3. Волков В.П. К вопросу о кардиотоксичности нейролептиков: морфо-электрокардиографические параллели // Рац. фармакотер. в кардиол. – 2012. – Т. 8, № 3. – С. 441–446.
4. Волков В.П. Клиническая характеристика нейролептической кардиомио­патии // Актуальные проблемы терапевтической клиники: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 4. – С. 64–116.
5. Волков В.П. К морфогенезу нейролептической кардиомиопатии: морфометрические и электрокардиографические корреляции // Сиб. мед. журн. (Томск). – 2012. – Т. 27, № 4. – С. 29–33.
6. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные вопросы патологической анатомии и судебной медицины: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 3. – С. 50–85.
7. Волков В.П. О силе влияния морфогенетических изменений миокарда при нейролептической кардиомиопатии на показатели электрокардиограммы // Медицина: материалы VII междунар. науч.-практ. конф. (3 февраля 2016 г. Краснодар). – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.apriori-nauka.ru/media/med/7-2016/ – Volkov.pdf (Дата обращения 13.02.2016).
8. Волков В.П. Особенности электрокардиограммы при фенотиазиновой кардиомиопатии // Клин. мед. – 2011. – № 4. – С. 27–30.
9. Волков В.П. Фенотиазиновая дилатационная кардиомиопатия: некоторые аспекты клиники и морфологии // Клин. мед. – 2009. – № 8. – С. 13–16.
10. Волков В.П. Электрокардиографические проявления нейролептической кардиомиопатии на этапах её морфогенеза // Верхневолжский мед. журн. – 2012. – Т. 10, вып. 1. – С. 13–15.
11. Генкин А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных. Программный комплекс ОМИС. – СПб.: Политехника, 1999. – 191 с.
12. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. – Л.: Медицина, 1978. – 296 с.
13. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. – 2-е изд. – Л.: Медицина, 1973. – 141 с.
14. Де Луна А.Б. Руководство по клинической ЭКГ / пер. с англ. – М.: Медицина, 1993. – 704 с.
15. Зубрицкий А.Н. Морфометрия легочного сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких. – М.: Медицина, 2000. – 160 с.
16. Кактурский Л.В., Свищев А.В. Определение информативности различия средних показателей в морфометрических исследованиях // Арх. пат. – 1982. – № 7. – С. 78–79.
17. Копьева Т.Н., Кактурский Л.В. Определение диагностической информа­тивности неспецифических морфологических признаков // Арх. пат. – 1976. – № 12. – С. 60–63.
18. Кульбак С. Теория информации и статистика / пер. с англ. – М: Наука, 1967. – 408 с.
19. Лиманкина И.Н. Электрокардиографические феномены в психиатри­ческой практике. – СПб.: ИНКАРТ, 2009. – 176 с.
20. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии. – М.: Мед. информ. аг-во, 1997. – 528 с.
21. Рубанович А.В. Биостатистика. – 7. Введение в метаанализ – [Электронный ресурс]. – URL: vigg.ru/fileadmin/user_upload/...ppt (Дата обращения: 05.08.2014).
22. Соматические побочные эффекты современной антипсихотической терапии: механизмы развития, клинические проявления, роль в ограничении эффективности лечения шизофрении и методы коррекции / Д.С. Данилов, В.А. Хохлова, И.А. Лапина [и др.] // Рос. мед. вести. – 2008. – Т. XIII, № 3. – С. 23–33.
23. Шмуклер А.Б. Доказательные исследования в психиатрии: анализ практической значимости // Психиат. психофармакотер. – 2012. – Т. 14, № 5. – С. 4–13.
24. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. – Тверь: Триада, 2003. – 448 с.
25. Applied multiple correlation / regression analysis for the behavioral sciences / J. Cohen, P. Cohen, S.G. West [et al]. – Mahwah N.J.: Lawrence Erlbaum Associates, 2003. – 736 р.
26. Buckley N.A., Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. – 2000. – V. 23, № 3. – P. 215–228.
27. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences – 2nd ed. – Hillsdale N.J.: Lawrence Erlbaum Associates, 1988. – 567 р.
28. Cohen J. The cost of dichotomization // App. Psychol. Measurement. – 1983. – V. 7, № 3. – P. 249–253.
29. Computation of effect sizes – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.psychometrica.de/effect_size.html (Дата обращения: 08.12.2015).
30. Dilated cardiomyopathy: an unusual complication of clozapine therapy / B. Makhoul, I. Hochberg, S. Rispler [et al] // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. – 2008. – V. 5, № 9. – P. 566–570.
31. Electrocardiographic changes and cardiac arrhythmias in patients receiving psychotropic drugs / N.O. Fowler, D. McCall, T.C. Chou [et al] // Am. J. Cardiol. – 1976. – V. 37, № 2. – P. 223–230.
32. Hall S. How to calculate effect sizes – [Электронный ресурс]. Дата обновления: 17.04.2014. – URL: http://www.ehow.com/how_5502737_calculate-effect-sizes.html (Дата обращения: 08.08.2014).
33. Mackin P. Cardiac side effects of psychiatric drugs // Hum. Psychopharmacol. – 2008. – V. 23, Suppl. 1. – P. 3–14.
34. Magnusson K. Interpreting Cohen's d effect size an interactive visualization. – 2014. – 3 февраля – [Электронный ресурс]. – URL: http://rpsychologist.com/d3/cohend/ (Дата обращения: 08.08.2014).
35. Rosenthal R. Parametric measures of effect size // The handbook of research synthesis / H. Copper, L.V. Hedges (eds.). – New York: Russell Sage Foundation, 1994. – Р. 231–244.
36. Zubricky A. Informative analysis as a quantitative method // Path. Res. Pract. – 1995. – V. 191, № 7–8. – P. 825–826.
37. Zubricky A. The application of informative analysis in clinical pathology // Scripta periodica. – 2000. – V. 3, № 1. – P. 51–52.