ПЕРСПЕКТИВЫ  ПРИМЕНЕНИЯ  3-ГИДРОКСИ  -1,5-ДИАРИЛЗАМЕЩЕННЫХ  -  4-ПИВАЛОИЛ-2,5-ДИГИДРО-2-ПИРРОЛОНОВ  КАК  АНТИГИПОКСАНТОВ

Зыкова  Светлана  Сергеевна

канд  фармацевтических  наук,  доцент

ФКОУ  ВПО  Пермский  институт  ФСИН  России, 
РФ,  г.  Пермь

E-mail 

PROSPECTS  OF  APPLICATION  3-HYDROXY  -1,5-ARYL  SUBSTITUTED  -  4-PIVALOIL-2,5-DIHYDRO-2-PYRROLONES  AS  ANTIHYPOXANTS

Zykova  Svetlana

candidate  of  Pharmaceutical  Sciences,  Associate  Professor 
Perm  Penal  Service  Institute, 
Russia,  Perm

АННОТАЦИЯ

  В  связи  с  рядом  заболеваний,  сопровождающихся  развитием  гипоксии,  поиск  синтетических  соединений,  обладающих  антигипоксической  активностью  является  важным  и  актуальным.  Была  изучена  антигипоксическая  активность  3-гидрокси-4-пивалоил-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов,  которые  обладают  антиоксидантной,  антипролиферативной  и  противовоспалительной  активностью.  Наибольшая  антигипоксическая  активность  обнаружена  у  соединений,  содержащих  в  своем  составе  метильный  и  метокси-фрагмент.

ABSTRACT

In  connection  with  a  number  of  diseases  associated  with  the  development  of  hypoxia,  search  synthetic  compounds  have  anti  activity  is  an  important  and  relevant.  It  was  studied  antihypoxic  activity  of  3-hydroxy-4-pivaloyl-1,5-diaryl-2,5-dihydro-2-pyrrolones  which  have  antioxidant,  antiinflammatory  and  antiproliferative  activity.  Most  antihypoxic  activity  found  in  compounds  which  contain  in  their  composition  the  methyl  and  methoxy  moiety.

Ключевые  слова:  3-гидрокси-4-пивалоил-1;  5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролоны;  нормабарическая  гипоксия;  гемическая  гипоксия.

Keywords:  3-hydroxy-4-pivaloyl-1;  5-diaryl-2,5-dihydro-2-pyrrolones;  normobaric  hypoxia;  hemic  hypoxia.

Важным  компонентом  фармакотерапии  гипоксийных  состояний  является  профилактика.  Эффективно  предупреждают  развитие  гипоксии  селективные  блокаторы  кальциевых  каналов  –  производные  дигидропиридина  [1],  но  их  прием  сопряжен  с  риском  возникновения  различных  побочных  эффектов  (колебания  сердечного  ритма,  гипотензивная  реакция,  головные  боли  и  т.  д.).  В  связи  с  возможностями  метаболической  терапии  на  первый  план  выходят  антиоксиданты,  которые  практически  не  имеют  выраженных  побочных  эффектов  [2].

Нарушение  окислительного  фосфорилирования  и  дезорганизация  энергообмена  под  действием  гипоксии  приводят  к  активации  симпатоадреналовой  системы  организма  и  липолизу  с  гипермобилизацией  жирных  кислот,  которые  представляют  собой  основной  субстрат  для  свободно-радикального  окисления  липидов.  Именно  это  звено  патогенеза  является  мишенью  для  действия  соединений  с  антиоксидантными  свойствами  [3;  14].

Наибольшее  значение  среди  антиоксидантов,  которые  эффективно  применяются  в  целях  профилактики,  для  купирования  острых  и  коррекции  хронических  гипоксийных  состояний  имеют  α-токоферол,  убихинон,  тиоктовая  (липоевая)  кислота  [1],  комплексные  препараты  цитофлавин™  [8],  эмоксипин™,  мексидол™  [1;  9]  и  тиофан™  [10],  гистохром™  [13].

Поиск  антигипоксантов  является  важной  задачей  фармацевтической  и  медицинской  химии.  Синтетические  гетероциклические  соединения  являются  перспективными  объектами  для  поиска  антигипоксических  средств  [4].

Обнаружено,  что  гетероциклы,  и  среди  них  производные  пиррола  обладают  различными  видами  биологической  активности  –  цитотоксической,  антиоксидантной,  противовоспалительной  [5;  6;  7]. 

Была  изучена  антигипоксическая  активность  3-гидрокси-1,5-диарилзамещенных  -  4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов  (I)  на  двух  моделях:  нормобарической  гипоксии  с  гиперкапнией  (НГ)  и  гемической  гипоксии  (ГГ).  Антигипоксический  эффект  определялся  по  продолжительности  жизни  мышей  в  эксперименте  в  сравнении  с  контролем.

Острую  нормобарическую  гипоксию  исследовали  на  белых  беспородных  мышах-самцах  с  массой  18–22  г,  которые  находились  на  стандартном  рационе  вивария.  Группа  контроля,  опытная  и  группа  препарата  сравнения  состояли  из  7  животных  каждая.  Исследуемые  соединения  вводили  за  30  минут  до  начала  эксперимента  внутрибрюшинно  в  дозе  50  мг/кг.  В  качестве  контроля  использовали  0,9  %  хлорид  натрия  при  внутрибрюшинном  введении.  Антигипоксическую  активность  сравнивали  с  известным  антигипоксантом  –  янтарной  кислотой  (коммерчески  доступная  субстанция  пр-ва  ООО  «Полисинтез»,  Россия)  и  2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина  сукцинатом  (раствор  для  инъекций  «Мексидол»,  пр-во  ООО  «Фармасофт»,  Россия),  которые  вводили  в  дозе  100  мг/кг  за  30  мин.  до  начала  эксперимента.

Острую  экзогенную  нормобарическую  гипоксию  вызывали  методом  размещения  лабораторных  животных  в  банки  равного  объема  и  формы  с  герметично  закрывающимися  крышками  и  объемом  250  мл.  Отсчет  времени  проводили  с  момента  герметизации  банок.  Антигипоксический  эффект  определялся  по  продолжительности  жизни  мышей  в  эксперименте  в  сравнении  с  контролем  [11;  12].

Гемическую  гипоксию  исследовали  на  исследовали  на  белых  беспородных  мышах-самцах  с  массой  18–22  г,  которые  находились  на  стандартном  рационе  вивария.  Исследуемые  соединения  вводили  за  30  минут  до  начала  эксперимента  внутрибрюшинно  в  дозе  50  мг/кг.  В  качестве  контроля  использовали  0,9  %  хлорид  натрия  при  внутрибрюшинном  введении.  Острую  гемическую  гипоксию  вызывали  введением  метгемоглобинобразователя  200  мг/кг  нитрита  натрия  (производство  «Реахим»,  хч,  Россия).  Отсчет  времени  жизни  начинали  сразу  после  введения  метгемоглобинобразователя. 

Результаты  изучения  антигипоксической  активности  приведены  в  таблице  1.

Таблица  1.

Антигипоксическая  активность  3-гидрокси-1,5-диарилзамещенных  4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов  (I)  на  моделях  нормобарической  (HГ)  и  гемической  гипоксии  (ГГ)

⃰  при  р<0,05  в  сравнении  с  контролем  ⃰   ⃰  при  р<0,01  в  сравнении  с  контролем

Анализ  показал,  что  наибольшую  антигипоксическую  активность  на  модели  нормобарической  гипоксиии  с  гиперкапнией  и  на  модели  гемической  гипоксии  продемонстрировали  3-гидрокси-1,5-диарилзамещенные  -  4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролоны,  содержащие  метильные  и  метокси-фрагменты,  входящие  в  качестве  заместителей  фенильного  радикала  –  соединения  Iт,  Iв  и  Iе.

Исследование  антигипоксической  активности  в  ряду  3-гидрокси-1,5-диарилзамещенных  -  4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов  является  актуальным  и  перспективным.

Список  литературы:

1. Андреева  Н.Н.  Экспериментальные  и  клинические  аспекты  применения  мексидола  при  гипоксии  /  Н.Н.  Андреева  //  Медицинский  альманах.  2009.  №  4.  [Электронный  ресурс]  –  Режим  доступа.  –  URL:  http://cyberleninka.ru/article/n/eksperimentalnye-i-klinicheskie-aspekty-primeneniya-meksidola-pri-gipoksii  (дата  обращения:  15.11.2015).
2. Добровольский  А.В.  Блокаторы  кальциевых  каналов–производные  дигидропиридина  в  терапии  заболеваний  сердечно-сосудистой  системы  /  А.В.  Добровольский  //  Русский  медицинский  журнал.  –  2005.  –  Т.  13.  –  №  27.  –  С.  1850–1857.
3. Евсеева  М.А.  Механизмы  развития  острой  гипоксии  и  пути  ее  фармакологической  коррекции  /  М.А.  Евсеева  [и  др.]  //  Обзоры  по  клинической  фармакологии  и  лекарственной  терапии.  –  2008.  –  Т.  6.  –  №  1.  –  С.  3–25.
4. Зыкова  С.С.  Антигипоксическая  активность  6-арил-4-гидрокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазинов/  С.С.  Зыкова//  Сборник  статей  по  материалам  ХХIII  международной  заочной  научно-практической  конференции  «Научная  дискуссия:  вопросы  медицины».  –  №  3(19).  –  2014.  –  С.  105–110.
5. Зыкова  С.С.  3-Гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролоны  нарушают  процессы  митоза  и  рост  опухолевых  клеток  in  vitro/  С.С.  Зыкова,  С.В.  Бойчук,  А.Р.  Галембикова,  Б.Р.  Рамазанов  и  др.//  Цитология.  –  Т.  56,  –  №  6,  –  2014.  –  с.  439–442.
6. Зыкова  С.С.  Антиоксидантная  и  противовоспалительная  активность  3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов/  С.С.  Зыкова//  III  Междунар.  научн.  конф.:  Медицина  XXI  века:  тенденции  и  перспективы.  Казань.  –  2014.  –  с.  44–48.
7. Зыкова  С.С.  Синтез  и  фармакологические  свойства  этил-2-амино-1-бензоиламино-4-оксо-5-(2-оксо-2-арилэтилиден)-пирролидин-3-карбоксилатов/  С.С.  Зыкова,  А.А.  Даровских,  Т.Ф.  Одегова,  М.А.  Киселев,  Н.М.  Игидов//  Хим.-фарм.журн.  –  Т.  49.  –  №  10.  –  2015.  –  С.  15–18.
8. Иванов  П.В.  Антиоксидантная  терапия  в  комплексном  лечении  пародонтита  /  П.В.  Иванов  [и  др.]  //  Фундаментальные  исследования.  –  2008.  –  №  11.  –  [Электронный  ресурс]  –  Режим  доступа.  –  URL:  http:  //  cyberleninka.ru/  article/n/antioksidantnaya-terapiya-v-kompleksnom-lechenii-parodontita  (дата  обращения:  15.11.2015).
9. Лебедева  С.А.  Новые  подходы  фармакологической  коррекции  гипоксических  состояний  /  С.А.  Лебедева  [и  др.]  //  Вестник  ОГУ.  –  2011.  –  №  15  (134).  –  [Электронный  ресурс]  –  Режим  доступа.  –  URL:  http://cyberleninka.ru/article/n/novye-podhody-farmakologicheskoy-korrektsii-gipoksicheskih-sostoyaniy  (дата  обращения:  15.11.2015).
10. Луканина  С.Н.  Оценка  специфической  активности  антиоксидантов  «Тиофан»  и  «α-Токоферол»  при  моделировании  окислительного  стресса  /  С.Н.  Луканина  [и  др.]  //  Медицина  и  образование  в  Сибири.  –  2013.  –  №  (6).  –  С.  35–40.
11. Лукьянова  Л.Д.  Методические  рекомендации  по  изучению  препаратов,  предлагаемых  для  изучения  в  качестве  антигипоксических  средств/  Л.Д.  Лукьянова//  М.  1990.  –  с.  10.
12. Лукьянова  Л.Д.  Новые  подходы  к  созданию  антигипоксантов  метаболического  действия  /  Л.Д.  Лукьянова  //  Вестник  РАМН.  –  1999.  –  №  3.  –  С.  18–25.
13. Мищенко  Н.П.  Новый  оригинальный  отечественный  препарат  Гистохром  тм/  Н.П.  Мищенко,  С.А.  Федореев,  В.Л.  Багирова  //  Химико-фармацевтический  журнал.  –  2003.  –  Т.  37.  –  №  1.  –  С.  49–53.
14. Рууге  Э.К.  Митохондрии  и  клетка:  свободные  радикалы  и  повреждение  при  гипоксии  /  реоксигенации,  действие  антиоксидантов  /  Э.К.  Рууге  //  I  Съезд  биофизиков  России  (Москва,  23–27  августа  1999  г.):  Тез.  докл.  –  Т.  2.  –  С.  712–713.
15. Хабриев  Р.У.  Руководство  по  экспериментальному  (доклиническому)  изучению  новых  фармакологических  веществ.  –  М:  Гриф  и  Ко.  2000.  –  155  с.