К  МОРФОЛОГИИ  НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ  КАРДИОМИОПАТИИ:  ИНФОРМАЦИОННЫЙ  АНАЛИЗ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук, 
РФ,  г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

TO  MORPHOLOGY  OF  THE  ANTIPSYCHOTIC  СARDIOMYOPATHY:  INFORMATION  ANALYSIS

Vladimir  Volkov

candidate  of  medical  sciences, 
Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Методом  информационного  анализа  изучены  морфологические  данные,  характеризующие  изменения  сердца  при  нейролептической  кардиомиопати,  обусловленной  побочным  кардиотоксическим  действием  антипсихотических  препаратов.  Установлено,  что  почти  все  морфометрические  показатели  патоморфологии  сердца  являются  достаточно  информативными  и  объективно  отражают  значимость  различий  с  условной  нормой. 

ABSTRACT

By  the  method  of  the  information  analysis  the  morphological  data  characterizing  the  changes  of  heart  at  the  antipsychotic  cardiomyopathy  caused  by  side  cardiotoxic  effect  of  antipsychotic  preparations  are  studied.  It  is  established  that  almost  all  morphometric  indicators  of  a  pathomorphology  of  a  heart  are  rather  informative  and  objectively  reflect  the  importance  of  distinctions  with  conditional  norm. 

Ключевые  слова:  нейролептическая  кардиомиопатия;  патоморфология;  уровни  исследования;  морфометрия;  информационный  анализ.

Keywords:  antipsychotic  cardiomyopathy;  pathomorphology;  levels  of  research;  morphometry;  information  analysis.

Антипсихотические  препараты,  помимо  лечебного  эффекта,  обладают  широким  спектром  полиорганных  побочных  действий  [12;  25–27],  в  частности  кардиотоксичностью  [6;  18;  19].  Результатом  последней  является  нейролептическая  кардиомиопатия  (НКМП)  [7;  29;  30]. 

Патоморфологическая  картина  НКМП  на  всех  уровнях  организации  сердца  (органном,  тканевом  и  клеточном),  не  является  специфической,  но  имеет  определённые  достаточно  характерные  особенности,  выявленные  объективными  количественными  методами  исследования  [8–11]. 

Вместе  с  тем,  ещё  более  полно  характеризовать  патоморфологию  НКМП  позволяет  информационный  анализ,  устанавливающий  информативность  (I_х)  отдельного  признака  х,  представленную  в  цифровом  выражении  и  показывающую  его  диагностическую  значимость  среди  прочих  признаков  [2;  14–16;  20;  22;  23;  32–34].  При  этом  необходимо  отметить,  что  расчёт  I_х  можно  производить  лишь  при  наличии  статистически  значимых  различий  между  сравниваемыми  средними  величинами,  а  также  не  следует  учитывать  признаки  с  показателем  I_х  меньше  0,5  [2;  4;  14–16;  23].

Поэтом  целью  настоящего  исследования  является  изучение  в  аспекте  информационного  анализа  морфологических  данных,  характеризующих  состояние  сердца  на  разных  уровнях  его  организации  при  НКМП  сравнительно  с  показателями  условной  нормы  (УН).

Материал  и  методы

Для  характеристики  кардиальных  изменений  при  НКМП  исследованы  две  группы  наблюдений:  группа  I  (сравнения)  –  100  пациентов  общесоматического  стационара  в  возрасте  от  18  до  82  лет  (по  50  мужчин  и  женщин),  умерших  от  некардиальных  причин  и  не  имевших  сопутствующей  сердечной  патологии,  что  верифицировано  на  аутопсии;  показатели  этой  группы  приняты  за  УН;  группа  II  –  80  умерших  больных  шизофренией  (мужчин  –  60,  женщин  –  20;  возраст  от  16  до  77  лет),  получавших  антипсихотическую  терапию  и  страдавших  НКМП,  что  документировано  данными  вскрытия. 

При  изучении  сердца  на  макроскопическом  (органном)  уровне  согласно  собственному  методу,  разработанному  для  подобных  исследований  [13],  анализировались  следующие  параметры:  мерные  признаки  –  масса  сердца  (m),  его  внешний  объём  без  предсердий  (V),  масс-объёмное  отношение  (МОС),  индекс  плотности  миокарда  (ИПМ);  альтернативные  (относительные)  признаки  –  коэффициент  объёма  (К_о),  коэффициент  левого  желудочка  (К_л).

Морфометрически  изучен  миокард  в  80  наблюдениях:  I  группа  –  22,  II  группа  –  58. 

Парафиновые  срезы  образцов  из  различных  отделов  левого  желудочка  сердца  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Соответствующие  объекты  изучались  в  10  разных  полях  зрения  микроскопа  при  необходимых  увеличениях.  Объём  различных  структур  миокарда  определялся  методом  точечного  счёта  [3;  4;  17].  Вычислялись  такие  показатели,  как  зона  перикапиллярной  диффузии  (ЗПД),  индекс  Керногана  (ИК),  стромально-паренхиматозное  отношение  (СПО),  частота  интерстициального  отёка  (ЧИО).  Проведена  карио-  и  цитометрия  кардиомиоцитов  (КМЦ),  определен  удельный  объём  гипертрофированных  (УОГК),  атрофированных  (УОАК),  а  также  (методом  поляризационной  микроскопии)  дистрофичных  (УОДК)  КМЦ.  Приведённые  параметры  характеризуют  состояние  трёх  структурных  составляющих  миокарда:  сосудистой  сети  (ЗПД  и  ИК),  стромы  (СПО  и  ЧИО)  и  паренхимы  (УОГК,  УОАК  и  УОДК).  Описание  методик  выполненного  исследования  подробно  изложено  в  соответствующей  литературе  [3;  17;  21;  31].

Выполнен  информационный  анализ  полученных  данных,  то  есть  проведена  количественная  оценка  диагностической  значимости  неспецифических,  но  характерных  морфологических  признаков  НКМП  на  этапах  её  морфогенеза.  С  этой  целью  использованы  соответствующие  формулы  С.  Кульбака  [24],  показывающие  уровень  I_x  того  или  иного  признака.

Для  мерных  признаков  применена  формула,  где  исходными  параметрами  являются  средние  арифметические  показатели  (х₁  и  х₂)  и  средние  квадратические  отклонения  (σ₁  и  σ₂): 

I_х1-х2=  1,0857  ·  [(σ₁/σ₂)²  +  (σ₂/σ₁)²  –  2  +  (1/σ₁²  +  1/σ₂²)  ·  (x₁  –  x₂)²]  (1)

I_х  альтернативных  признаков  оценивалась  по  другой  формуле  того  же  автора,  основанной  на  их  частотной  характеристике:

I_х1-х2=  10lg  (P₁/P₂)  ·  (P₁  –  P₂)  (2),

где:  Р₁  –  относительная  частота  признака  в  верифицируемой  группе,  выраженная  в  долях  единицы; 

Р₂  –  относительная  частота  признака  в  контрольной  группе.

Для  статистического  обеспечения  исследования  использована  компьютерная  программа  «Statistica  6,0»  с  уровнем  значимости  различий  95  %  и  более  (p≤0,05).

Результаты  и  обсуждение

Оказалось,  что  на  органном  уровне  исследования  обнаружены  статистически  значимые  различия  с  УН  по  всем  изученным  морфометрическим  показателям  (табл.  1). 

В  частности  при  НКМП  по  сравнению  с  УН  наблюдается  заметное  нарастание  m  и  отчётливо  выраженная  дилатация  полостей  сердца,  в  первую  очередь  желудочков.

Так,  при  НКМП  величины  m  и  V  статистически  значимо  превышают  УН  (прирост  +19,7  %  и  +25,7  %  соответственно).  Согласно  этому  объём  желудочков  также  существенно  больше  УН,  что  документируют  значения  К_о  (прирост  +31,1  %).  Показатель  К_л  тоже  нарастает,  но  выраженность  этого  процесса  на  порядок  ниже  (+3,1  %).  Это  говорит  о  довольно  равномерном  расширении  обоих  желудочков  с  некоторым  незначительным  преобладанием  дилатации  левого. 

Таблица  1. 

Макроскопические  параметры  сердца  при  НКМП

Напротив,  в  отличие  от  рассмотренных  показателей,  значения  МОС  в  условиях  патологии  несколько  уменьшаются  (снижение  –4,8  %),  свидетельствуя  о  некотором  преобладании  темпов  расширения  сердца  над  его  гипертрофией,  что  характерно  для  нарастающей  миогенной  дилатации  сердечных  полостей  (эксцентрическая  гипертрофия)  и  отражает  приближение  или  наступление  периода  декомпенсации  [1].

Величины  ИПМ,  значительно  превышая  при  НКМП  уровень  УН  (прирост  +40,3  %),  косвенно  свидетельствуют  о  развитии  стромальных  изменений  миокарда,  что  находит  своё  подтверждение  при  его  микроскопическом  исследовании,  о  чём  будет  сказано  далее.

Информационный  анализ,  проведённый  относительно  макроскопических  параметров  сердца  (органный  уровень)  при  НКМП,  показывает,  что  все  мерные  показатели  (m,  V,  МОС  и  ИПМ)  и  такой  альтернативный  показатель,  как  К_о,  достаточно  информативны  (табл.  1).  При  этом  наиболее  информативным  показателем  является  ИПМ;  вторую  и  третью  позиции  занимают  m  и  V;  далее  следуют  МОС  и  К_о.  В  то  же  время  показатель  К_л  в  информационном  плане  не  представляют  какого-либо  интереса,  так  как  он  при  НКМП  существенно  не  отличается  от  УН.

Морфометрическое  изучение  миокарда  при  НКМП  (тканевой  и  клеточный  уровни  исследования)  выявляет  статистически  значимые  отличия  всех  количественных  показателей  от  УН.  Выявленные  патологические  сдвиги  отражают  глубокие  структурные  изменения  компенсаторно-приспособительного,  дистрофически-дегенеративного  и  склеротического  характера,  происходящие  в  миокарде  по  ходу  процесса  формирования  клинико-морфологической  картины  НКМП  (табл.  2).

Таблица  2. 

Морфометрические  показатели  миокарда  при  НКМП

При  этом  прежде  всего  существенные  изменения  претерпевают  количественные  характеристики  взаимосвязи  паренхимы  миокарда  и  обменного  звена  МЦР,  что  наглядно  показывают  статистически  значимо  и  довольно  резко  возрастающие  величины  ЗПД  и  ИК  (прирост  соответственно  +121,5  %  и  32,8  %).  Эти  находки  свидетельствуют  о  глубоких  нарушениях  микроциркуляции  в  миокарде  вследствие  кардиотоксичности  АП. 

С  указанными  гемодинамическими  сдвигами  тесно  связано  нарастание  степени  выраженности  фиброза  миокарда  (значительный  рост  СПО)  и  прогрессирование  интерстициального  отёка  (выраженное  увеличение  ЧИО).  Прирост  указанных  показателей  соответственно  +625,9  и  +754,9.

Как  межуточный  отёк,  так  и  миофиброз  серьёзно  ухудшают  трофику  КМЦ  [8;  9;  11;  28;  29],  которые  представляют  собой  активно  функционирующую  часть  миокарда.  В  этом  плане  наши  данные  согласуются  с  фактами,  известными  из  литературы,  в  частности  касающимися  идиопатической  ДКМП  [5;  28]. 

  Обнаружено,  что  количество  гипертрофированных  КМЦ  резко  возрастает,  но  в  ещё  большей  степени  увеличивается  число  атрофированных  КМЦ  (прирост  УОГК  и  УОАК  +152,9  %  и  +633,3  %  соответственно).  Одновременно  стремительно  прогрессирует  процесс  дистрофически-дегенеративных  изменений  КМЦ  –  прирост  величины  УОДК  просто  зашкаливает  и  составляет  +1050,0  %  (!).  Указанные  процессы  атрофии  и  дегенерации  КМЦ,  согласно  данным  литературы,  расцениваются  как  бесспорный  показатель  прогрессирующей  миокардиальной  дисфункции  [5;  9;  28]. 

Информационный  анализ  микроскопических  изменений  миокарда  (тканевой  и  клеточной  уровни  исследования)  при  НКМП  позволяет  ранжировать  изучаемые  количественные  показатели  в  такой  последовательности:  ЧИО,  СПО,  УОАК,  УОДК,  ЗПД,  УОГК,  ИК  (табл.  2).  Все  они,  как  мерные,  так  и  альтернативные,  высокоинформативны  и  позволяют  оценить  степень  важности  тех  или  иных  изменений  сердечной  мышцы  при  развитии  НКМП.  Так,  наиболее  серьёзное  влияние  на  патоморфологию  миокарда  оказывает  повреждение  внеклеточного  матрикса  (средний  ранг  1,5),  менее  значительны  паренхиматозные  нарушения  и  микроциркуляторные  сдвиги  (средние  ранги  4,3  и  6,0  соответственно). 

Заключение

На  органном  уровне  исследования  все  мерные  макроскопические  признаки  изменений  сердца  (m,  V,  МОС  и  ИПМ)  и  такой  альтернативный  показатель,  как  К_о,  при  развитии  НКМП  являются  достаточно  информативными. 

На  микроскопическом  уровне  все  показатели  изменений  миокарда,  как  мерные,  так  и  альтернативные  также  высоко  информативны. 

Полученные  результаты  объективно  отражают  I_х  различий  макро-  и  микроскопических  параметров  сердца  с  УН,  выявляющихся  при  НКМП.  Они  позволяют  выделить  наиболее  существенные  из  указанных  различий  и  оценить  как  в  сравнительном  аспекте,  так  и  в  количественном  выражении  диагностическую  значимость  комплекса  неспецифических,  но  характерных  для  НКМП  изменений  сердца  на  всех  изученных  уровнях  его  организации.

Список  литературы:

1. Абрикосов  А.И.  Частная  патологическая  анатомия.  Вып.  2.  Сердце  и  сосуды  /  изд.  2-е  стереотип.  М.,  Л.:  Медгиз,  1947.  –  576  с. 
2. Автандилов  Г.Г.  Введение  в  количественную  патологическую  морфологию.  М:  Медицина,  1980.  –  216  с.
3. Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия:  руководство.  М.:  Медицина,  1990.  –  384  с. 
4. Автандилов  Г.Г.  Основы  количественной  патологической  анатомии.  М.:  Медицина,  2002.  –  240  с.
5. Амосова  Е.Н.  Кардиомиопатии.  Киев:  «Книга  плюс»,  1999.  –  424  с.
6. Волков  В.П.  Кардиотоксичность  фенотиазиновых  нейролептиков  (обзор  литературы)  //  Психиат.  психофармакотер.  –  2010.  –  Т.  12,  –  №  2.  –  С.  41–45. 
7. Волков  В.П.  Клиническая  характеристика  нейролептической  кардиомиопатии.  Актуальные  проблемы  терапевтической  клиники:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  –  Новосибирск:  СибАК,  –  2013.  –  Гл.  4.  –  С.  94–116.
8. Волков  В.П.  Морфологическая  характеристика  нейролептической  кардиомиопатии  //  Актуальные  вопросы  патологической  анатомии  и  судебной  медицины:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  –  Новосибирск:  СибАК,  –  2013.  –  Гл.  3.  –  С.  50–85.
9. Волков  В.П.  Морфологическая  характеристика  нейролептической  кардиомиопатии  //  Врач.  –  2013.  –  №  5.  –  С.  86–88.
10. Волков  В.П.  Морфометрические  аспекты  морфогенеза  нейролептической  кардиомиопатии  //  Рос.  кард.  журн.  –  2012.  –  №  3  (95).  –  С.  68–73.
11. Волков  В.П.  Морфологические  особенности  нейролептической  кардиомиопатии  //  Медицина:  вызовы  сегодняшнего  дня:  международная  заочная  научная  конференция  (г.  Челябинск,  июнь  2012  г.).  –  С.  33–36.
12. Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  2012.  –  Гл.  4.  –  С.  85–118. 
13. Волков  В.П.  Новый  метод  органометрии  сердца  //  Параклинические  дисциплины:  новые  методы  и  диагностические  возможности:  коллективная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  –  Новосибирск:  СибАК,  2014.  –  Гл.  4.  –  С.  78–100.
14. Генкин  А.А.  Новая  информационная  технология  анализа  медицинских  данных.  Программный  комплекс  ОМИС.  –  СПб.:  Политехника,  1999.  –  191  с.
15. Гублер  Е.В.  Вычислительные  методы  анализа  и  распознавания  патологических  процессов.  –  Л.:  Медицина,  1978.  –  296  с.
16. Гублер  Е.В.,  Генкин  А.А.  Применение  непараметрических  критериев  статистики  в  медико-биологических  исследованиях.  –  2-е  изд.  –  Л.:  Медицина,  1973.  –  141  с. 
17. Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  –  136  с.
18. Джонс  П.Б.,  Бакли  П.Ф.  Шизофрения:  клин.  руководство  /  пер.  с  англ.  /  под  общ.  ред.  проф.  С.Н.  Мосолова.  –  М.:  МЕДпресс-информ,  2008.  –  192  с. 
19. Дробижев  М.Ю.  Кардиологические  аспекты  проблемы  переносимости  и  безопасности  нейролептика  //  Психиат.  психофармакотер.  –  2004.  –  Т.  6,  –  №  2.  –  C.  13–17.
20. Зубрицкий  А.Н.  Морфометрия  легочного  сердца  при  хронических  неспецифических  заболеваниях  легких.  –  М.:  Медицина,  2000.  –  160  с. 
21. Казаков  В.А.  Тканевые,  клеточные  и  молекулярные  аспекты  послеоперационного  ремоделирования  левого  желудочка  у  больных  ишемической  кардиомиопатией:  дис.  …  д-ра  мед.  наук.  Томск,  2011.  –  201  с.
22. Кактурский  Л.В.,  Свищев  А.В.  Определение  информативности  различия  средних  показателей  в  морфометрических  исследованиях  //  Арх.  пат.  –  1982.  –  №  7.  –  С.  78–79.
23. Копьева  Т.Н.,  Кактурский  Л.В.  Определение  диагностической  информативности  неспецифических  морфологических  признаков  //  Арх.  пат.  –  1976.  –  №  12.  –  С.  60–63.
24. Кульбак  С.  Теория  информации  и  статистика  /  пер.  с  англ.  –  М:  Наука,  1967.  –  408  с.
25. Малин  Д.И.  Побочное  действие  психотропных  средств.  –  М.:  Вузовская  книга,  2000.  –  270  с. 
26. Соматические  побочные  эффекты  современной  антипсихотической  терапии:  механизмы  развития,  клинические  проявления,  роль  в  ограничении  эффективности  лечения  шизофрении  и  методы  коррекции  /  Д.С.  Данилов,  В.А.  Хохлова,  И.А.  Лапина  [и  др.]  //  Рос.  мед.  вести.  –  2008.  –  Т.  XIII,  –  №  3.  –  С.  23–33. 
27. Цыганков  Б.Д.,  Агасарян  Э.Т.  Анализ  эффективности  и  безопасности  современных  и  классических  антипсихотических  препаратов  //  Журн.  неврол.  психиат.  –  2010.  –  Т.  110,  –  №  9.  –  С.  64–70. 
28. Шумаков  В.И.,  Хубутия  М.Ш.,  Ильинский  И.М.  Дилатационная  кардиомиопатия.  –  Тверь:  Триада,  2003.  –  448  с.
29. Antipsychotic  drugs  and  heart  muscle  disorder  in  international  pharmacovigilance:  data  mining  study  /  D.M.  Coulter,  A.  Bate,  R.H.B.  Meyboom  [et  al.]  //  Br.  Med.  J.  –  2001.  –  V.  322.  –  P.  1207–1209.
30. Buckley  N.A,  Sanders  P.  Cardiovascular  adverse  effects  of  antipsychotic  drugs  //  Drug  Saf.  –  2000.  –  V.  23.  –  P.  215–228. 
31. Relation  of  myocardial  histomorphometric  features  and  left  ventricular  contractile  reserve  assessed  by  high-dose  dobutamine  stress  echocardiography  in  patients  with  idiopathic  dilated  cardiomyopathy  /  P.  Otašević,  Z.B.  Popović,  J.D.  Vasiljević  [et  al.]  //  Eur.  J.  Heart  Failure.  –  2003.  –  V.  7,  –  №  1.  –  P.  49–56. 
32. Zubricky  A.  Informative  analysis  as  a  quantitative  method  //  Path.  Res.  Pract.  –  1995.  –  V.  191,  –  №  7–8.  –  P.  825–826.
33. Zubricky  A.  Informational  analysis  of  morphometric  parameters  of  pulmonary  heart  in  chronic  nonspecific  pulmonary  diseases  //  Path.  Res.  Pract.  –  1993.  –  V.  189,  –  N.  1.  –  P.  42–51.
34. Zubricky  A.  The  application  of  informative  analysis  in  clinical  pathology  //  Scripta  periodica.  –  2000.  –  V.  3,  –  №  1.  –  P.  51–52.