НПВС-ГАСТРОПАТИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Гриценгер Виктор Романович

д-р мед. наук, профессор СГМУ, г. Саратов

Е-mail: grez4@ramblerl.ru

Липатова Татьяна Евгеньевна

д-р мед. наук, профессор СГМУ, г. Саратов

Губанова Галина Витальевна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Хайбекова Татьяна Валериевна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Дудаева Наталья Гивиевна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Петрова Вера Дмитриевна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Капланова Татьяна Ивановна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Ушакова Татьяна Михайловна

канд. мед. наук, доцент СГМУ, г. Саратов

Потапова Марина Валериановна

канд. мед. наук, ассистент СГМУ, г. Саратов

Федорова Ольга Федоровна

канд. мед. наук, ассистент СГМУ, г. Саратов

Актуальность проблемы. Изучение изменений в желудочно-кишечном тракте при использовании неспецифических противовоспалительных средств (НПВС) обусловлена распространенностью заболеваний, требующих их длительного применения, с одной стороны. С другой — накоплен большой объем клинических данных, свидетельствующих о том, что постоянный прием НПВС при таких грозных заболеваниях как ревматоидный полиартрит (РА), ассоциируется с высокой частотой поражений желудочно-кишечного тракта [3, с. 66—67]. Хорошо известно, что НПВС, ингибируя выработку простагландинов (ПГ), снижают устойчивость слизистой оболочки желудка к агрессивному воздействию соляной кислоты и пепсина, приводят к развитию гастропатии, которая, в некоторых случаях, может угрожать жизни больных. Уменьшение боли и воспаления в суставах у больных РА при применении НПВС часто достигается ценой значительных побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта [3, с. 69—72]. Вместе с тем имеются данные о том, что патология системы органов пищеварения при РА обусловлена также основными патогенетическими механизмами этого заболевания и служит одним из проявлений системного процесса. Однако убедительных доказательств зависимости изменений органов пищеварения от характера и активности ревматоидного процесса до настоящего времени не получено. Указанное обстоятельство послужило основанием для проведения комплексного исследования в стационарных условиях клиники терапии.

Целью исследования явилось изучение клинических, биохимических, функциональных и иммуногистохимических аспектов возникновения и течения НПВС-гастропатии у больных ревматоидным артритом на фоне терапии НПВС.

Задачи исследования — выявить экзогенные и эндогенные факторы риска, способствующие возникновению НПВС-гастропатии у больных РА; изучить клинические проявления НПВС-гастропатии при РА, а также установить соответствие морфологических проявлений воспаления в слизистой желудка и клинической картины заболевания; оценить зависимость персистенции хеликобактер пилори (НР) в слизистой оболочке желудка от характера течения, активности ревматоидного процесса и приема НПВС; выявить морфологические проявления НПВС-гастропатии у больных РА; изучить функциональную активность апудоцитов, продуцирующих адреналин, норадреналин и гистамин в процессе становления патологических изменений желудка; оценить эффективность медикаментозной терапии (b-адреноблокаторами, Н₂-блокаторами рецепторов гистамина, бактерицидными средствами), назначаемую для профилактики и лечения гастропатии на фоне приема НПВС больными РА.

Обследовано 104 больных РА в возрасте от 16 до 60 лет. Контрольную группу составили 33 практически здоровых человека в возрасте от 16 до 60 лет. В исследование была включена только группа с диагнозом «классического» РА, поставленного на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации (2004).

Результаты исследования. Анализ клинической картины желудочно-кишечных нарушений у больных РА, обращал внимание на то, что симптомы поражения желудка у этих пациентов встречаются достаточно часто. Так, диспепсический синдром был выявлен у 74,04 % больных. Однако, проявления его затушевывались и отступали на второй план в сравнении с более яркой клинической картиной самого РА. В преобладающем числе отмечались такие клинические симптомы, как изжога (31,73 %), тошнота (38,46 %), отрыжка (43,28 %), рвота (14,42 %). В большинстве случаев (10,58 %) рвота возникала после приема пищи и приносила облегчение. Обращала на себя внимание некоторая особенность болевого синдрома в эпигастрии, который был отмечен в 46,15 % случаях. Пациенты ощущали не столько боль, сколько чувство тяжести, дискомфорта в этой области (31,73 %). Некоторые больные отмечали наличие неприятных ощущений в области правого подреберья (15,38 %), реже — в околопупочной области (4,81 %) или левом подреберье (1,92 %). Это наталкивает на мысль о возможности вовлечения в патологический процесс желчного пузыря за счет нарушения его моторно-эвакуаторной функции.

Выраженное похудание больных (44,23 %), вероятнее всего, было обусловлено не только патологией пищеварительного тракта, но и самим РА, приводящим у большинства больных к мышечной атрофии и прогрессирующему снижению веса.

Обращала на себя внимание слабо выраженная сезонность заболевания (8,65 %), что могло свидетельствовать в пользу вторичного характера поражения желудка у больных РА.

При сопоставлении длительности основного заболевания (РА), а также длительности приема НПВС и времени появления диспепсического синдрома выявлена определенная закономерность: большинство больных связывало возникновение или усиление неприятных ощущений в эпигастральной области и диспепсических явлений с развитием основного страдания. Так 23 пациента (22,12 %) указывали на четкую связь возникновения диспепсического синдрома с приемом НПВС и лишь 4 (3,85 %) — с лечением глюкокортикоидами (ГК). Полученные данные подтверждают современные представления о том, что поражение желудка при PA может выступать как непосредственное проявление РА и как результат побочного действия противовоспалительных препаратов, используемых для его лечения.

Установлено, что только у 3 больных (2,88 %) при проведении ФГДС наблюдалась нормальная картина слизистой оболочки гастродуоденальной области. У 101 пациента (97,12 %) был выявлен хронический гастрит. Отмечалось преимущественно антральное расположение очага воспаления. При морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка выявлялись две формы гастрита — поверхностный у 43 (41,35 %) и атрофический у 58 (55,77 %). Эрозивные изменения в желудке обнаружены у 15 (14,42 %) и в двенадцатиперстной кишке — у 2 (1,92 %) пациентов. В 12 случаях (11,53 %) эрозии были множественными. По своей характеристике у 11 человек (10,58 %) они были неполными, в остальных случаях - полными. Размеры эрозий колебались от 0,3 до 0,6 см в диаметре. Язвы локализовались с равной частотой в желудке и двенадцатиперстной кишке (4,81 %). В желудке язвы преимущественно обнаруживались в антральном (1,92 %), пилорическом (1,92 %) отделах, реже — в теле желудка (0,96 %). В луковице двенадцатиперстной кишки язвенные дефекты выявлялись чаще на задней (2,88 %), реже — на передней стенке (1,92 %). Их размеры колебались от 0,5 до 0,7 см в диаметре. У 2(1,92 %) больных язвенные дефекты были множественными. Причем, в 1 (0,96 %) случае они обнаруживались в желудке и двенадцатиперстной кишке одновременно. Нарушения двигательной функции выявлены у 21 больного (20,19 %).

Выявлена статистически достоверная линейная взаимосвязь (р<0,05) между характером поражения гастродуоденальной области и её течением, клинико-иммунологической характеристикой, степенью активности, стадией РА, наличием висцеритов. Кроме того, статистически достоверная корреляция (р<0,05) обнаружена также между выраженностью гастродуоденопатии и приемом НПВС, дозой, длительностью терапии данными медикаментами, применением. Это позволяет подтвердить высказанное ранее предположение о том, что изменения пищеварительного канала при РА могут быть как следствием основного патологического процесса, так и результатом побочного действия противовоспалительных препаратов. Вмешиваясь в протективные механизмы, НПВС способствуют возникновению повреждений в уже измененной вследствие основного заболевания слизистой оболочке.

Нами установлено, что факторами риска развития НПВС-гастропатии у больных РА являются курение (г=0,835), употребление алкоголя (г=0,835), нарушение характера (г=0,647) и режима (г=0,912) питания, стрессовые ситуаций на работе и в быту (г=0,647), занятия тяжелым физическим трудом (г=0,583), длительная терапия НПВС (г=0,509), отягощенная наследственность по заболеваниям желудочно-кишечного тракта (r=0,712), наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (г=0,912).

Обнаружено достоверное (р<0,001) увеличение содержания эндокринных клеток (ЭК), секретирующих норадреналин и гистамин, на фоне уменьшения количества апудоцитов, продуцирующих адреналин (р<0,04).

При проведении корреляционного анализа между факторами риска и количеством ЭК антрального отдела желудка, продуцирующих катехоламины и гистамин, у больных РА, имеющих поражение желудочно-кишечного тракта, установлено, что линейная зависимость в большинстве случаев отсутствует (р>0,05), а это значит, выраженность апудопатии не зависит от возраста больного, особенностей труда, длительности терапии НПВС, характера и режима питания, наличия психоэмоциональных перегрузок. В то же время установлена статистически достоверная корреляция (р<0,05) между курением, употреблением алкоголя, наличием в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и выраженностью апудопатии. Кроме того, доказано наличие статистически достоверной линейной зависимости (р<0,05) между отягощенной наследственностью и количеством НА-клеток, что позволяет предположить наличие в данном случае у больного РА своего «слабого» гормонального звена в деятельности регуляторных систем. Это свидетельствует в пользу того, что апудопатии могут являться факторами предрасположения в реализации заболевания. Подобной зависимости между отягощенной наследственностью по заболеваниям желудочно-кишечного тракта и количеством А- и ECL- клеток у больных РА выявлено не было, что, возможно, связано с элементами специфичности формирования ответной реакции данных регуляторных систем на воздействие факторов «агрессии» при поражении гастродуоденальной области у больных РА.

При проведении дисперсионного анализа установлено, что гормональная секреция не зависит от выраженности патологического процесса в желудочно-кишечном тракте. Полученные результаты помогают понять роль гормональных сдвигов в обеспечении компенсаторно-приспособительных процессов. Известно что, многие полипептидные гормоны не только регулируют различные функциональные процессы в органах пищеварения, но и оказывают на них трофическое воздействие [1, с. 71—75]. В свете вышесказанного значение гистамина и катехоламинов можно рассматривать с двух позиций. С одной стороны, важнейшей их функцией является трофическая, тем самым, они способствуют повышению резистентности слизистой оболочки желудка. С другой стороны, являясь факторами ульцерогенеза, адреналин, норадреналин и гистамин могут способствовать развитию язвенно-дистрофических поражений. Увеличение НА- и ECL-клеток у больных РА с различными проявлениями гастродуоденопатии может указывать на то, что для больных с предъязвенным состоянием большее значение имеет «защитное», для пациентов с наличием язв — «агрессивное» свойство. В обоих случаях секреция этих гормонов увеличивается. Снижение продукции адреналина при поражении желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА, может свидетельствовать, по-видимому, об усилении деятельности механизмов, ограничивающих процессы ульцерогенеза.

Оказалось также, что, некоторые показатели изученного гормонального статуса при гастродуоденопатии у больных РА изменялись в противоположную сторону. Мы предполагаем, что это может указывать не только на активацию регуляторных систем в ответ на развитие патологического процесса, но и на их истощение. Закономерность последовательности включения в реакцию различных эндокринных механизмов при развитии поражения желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА можно представить себе следующим образом. У больных РА на каком-то этапе развития болезни в результате действия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки факторов «агрессии» происходит высвобождение из тканей катехоламинов. Они способствуют быстрому проявлению местного и системного ответа. Как известно, катехоламины не только действуют на гладкую мускулатуру, кровеносные сосуды, эпителиальные железы, иммунокомпетентные клетки, но также оказывают непрямой эффект посредством влияния освобожденных из тучных клеток медиаторов (гистамина). Это ведет к образованию язвы. Наступающие вслед за этим изменения соотношения между гормонами (истощение запасов адреналина, а затем норадреналина), либо усиление их трофических свойств вследствие лечения или устранения факторов «агрессии» ведет к активации процессов саногенеза и уменьшению явлений гастродуоденопатии (заживлению эрозий, язв).

Нами установлена статистически достоверная линейная зависимость (r=0,303—0,505) между количеством А-, НА-, ECL-клеток и наличием эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА. По-видимому, формирование заболевания сначала активирует местные регуляторные системы, затем — системные и далее — организменные.

Известно, что катехоламины являются одновременно гормонами и медиаторами нервной системы. Это показывает, что функции АПУД-системы не ограничены регуляцией деятельности органов желудочно-кишечного тракта, а находятся в тесной связи с деятельностью гипоталамо-гипофизарной системы [2, с. 76]. В этой связи допустима гипотеза о том, что количественные и качественные изменения желудка и двенадцатиперстной кишки являются зеркальным отражением процессов, происходящих в центральной нервной системе, тем более, что информация, передающаяся с помощью пептидов носит всеобъемлющий характер.

Обнаружено, что у больных РА выработка соляной кислоты в обе фазы секреторного цикла была нормальной (р>0,05). В то же время выявлено увеличение выделения за сутки уропепсина, что свидетельствует в пользу усиления пепсинообразующей функции желудка. Это показывает, что, хотя секреция пепсина и выделение соляной кислоты функционально взаимосвязаны, они являются самостоятельными процессами.

Нами не обнаружено достоверной корреляции (r=-0,37—0,33) между количеством ЭК, продуцирующих гистамин и катехоламины, и секреторными показателями желудка (выработка соляной кислоты, пепсина) у больных РА, имеющих поражение гастродуоденальной зоны. По-видимому, в развитии НПВС-гастропатии у больных РА в секреторной и протеолитической деятельности желудка главную роль играет не автоматизм, обусловленный саморегуляцией работы тканей и клеток этих органов за счет мощного эндокринного аппарата пищеварительной системы (АПУД-системы), а центральные периферические влияния.

В слизистой оболочке желудка больных РА в 63,64 % случаев выявлено обсеменение НР разной степени выраженности. В наших исследованиях не обнаружено статистически достоверной линейной зависимости (р>0,05) между степенью обсемененности НР и таким «агрессивным» фактором, как кислотная продукция желудка. Наряду с тем, что у части больных гастродуоденопатией не выявлена персистенция НР, этот факт позволяет предположить, что внедрение НР в слизистую оболочку желудка при РА не является этиологическим фактором поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. В то же время нами была установлена статистически достоверная линейная зависимость (р<0,05) между персистенцией НР и характером течения ревматоидного процесса, приемом противовоспалительных препаратов. Полученные результаты позволяют высказать мнение, что, по-видимому, НР заселяет травмированную ранее слизистую оболочку желудка вторично, возможно, в условиях снижения местных защитных механизмов на каком-то этапе развития болезни и может сыграть патогенетическую роль в возникновении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.

Сравнительный анализ двух групп больных с хроническим гастритом типа «С» и хроническим гастритом типа «В» у лиц, страдающих РА, показал, что в целом эти группы однородны по течению и активности ревматоидного процесса, клиническим проявлениям поражения желудка, характеру возникающей апудопатии. Однако, для гастрита, ассоциированного с НР, характерны две особенности: он чаще встречается при серонегативном варианте РА, при нем с большей частотой по сравнению с хроническим гастритом типа «С» выявляются эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области. Полученные результаты подтверждают весьма важную роль НР в развитии гастродуоденопатии у больных РА. Однако, одного инфицирования НР для развития эрозивно-язвенных изменений желудка и двенадцатиперстной кишки недостаточно. Они возникают лишь при наличии других факторов, в первую очередь, активности самого ревматоидного процесса и приема противовоспалительных препаратов. Проведенный сравнительный анализ у серонегативных и серопозитивных групп больных РА показал, что в целом обе эти группы однородны по стадии, степени активности ревматоидного процесс, характеру течения болезни, частоте возникновения висцеритов, степени нарушения функциональной способности суставов. Независимо от клинико-иммунологической характеристики РА с одинаковой частотой в них выявлялся антральный гастрит. Клиническая симптоматика гастродуоденопатии также была схожей. Несколько чаще выявлялась персистенция НР (р<0,15), эрозивные изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке (р<0,08) при серонегативном варианте РА. Нарушение двигательной функции желудка и двенадцатиперстной кишки было более свойственно серопозитивному варианту РА (р<0,12). В обеих группах отмечались сходные изменения в количестве апудоцитов в слизистой оболочке антрального отдела желудка.

Обсуждение полученных результатов. Обобщая материалы исследования следует подчеркнуть, что НПВС-гастропатия у пациентов с РА чаще выявлялись при наличии факторов аутоагрессии (курение, употребление алкоголя), использовании продуктов питания, обладающих незначительными буферными свойствами, с наследственной отягощенностью по язвенной болезни, со сроком применения пероральных НПВС более пяти лет. НПВС-гастропатия проявляется в основном диспепсическим синдромокомплексом (74,04 %), отсутствием типичного болевого синдрома и сезонности обострения. При наличии болевого синдрома купирование его достигается в течение 2—3 суток не пищевыми и лекарственными антацидами, а цитопротективными и антибактериальными средствами. Для НПВС-гастропатии характерна диссоциация между клинической картиной заболевания, эндоскопическими и морфологическими проявлениями воспаления в желудке. Малосимптомному клиническому течению НПВС-гастропатии соответствуют выраженные эндоскопические и морфологические признаки активности антрального гастрита. При НПВС-гастропатии определяется персистенция НР в слизистой оболочке антрального отдела желудка, которая зависит от характера течения ревматоидного процесса и приема НПВС. У больных РА НПВС-гастропатия морфологически проявляется отеком, кровоизлияниями, гиперплазией НА-, ECL- и гипоплазией А-клеток в слизистой оболочке антрального отдела желудка. Использование комбинации цитопротективных препаратов и антибактериальных средств способствует значительному уменьшению или устранению изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных РА даже при продолжающемся приеме НПВС. В качестве практических рекомендаций для практических врачей, вытекающих из результатов проведенного исследования следует отметить, что больные РА с длительностью применения пероральных НПВС более 5 лет при наличии у них факторов аутоагрессии, наследственной отягощенности по язвенной болезни, нерегулярном и несбалансированном питании нуждаются в ежегодном эндоскопическом исследовании для своевременной диагностики и лечения НПВС-гастропатии. Ремиссия НПВС-гастропатии у больных РА достигается использованием цитопротективных препаратов и антибактериальных средств. Н₂-блокаторы рецепторов гистамина и антацидные препараты имеют меньшее значение в её.

Список литературы:

1.        Осадчук М. А., Гастроэнтерология. Часть I / М. А. Осадчук, В. И. Горемыкин, И. В. Козлова — Саратов: Изд-во Саратовского гос. мед. ун-та, 1998. — 406 с.

2.        Филимонов Р. М. Гастродуоденальная патология и проблемы восстановительного лечения / Р. М. Филимонов — М. МИА, 2005. — 392 с.

3.        Циммерман Я. С. Клиническая гастроэнтерология / Я. С. Циммерман — М, ГЭОТАР, 2009. — 414 с.