СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПОИСКУ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА

Зинченко Сергей Викторович

д-р мед. наук, ассистент кафедры клинической анатомии и амбулаторно-поликлинической хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» г. Казань

Е-mail: zinchenkos.v@mail.ru

Бусыгин Максим Александрович

врач-онколог, ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», отделение опухолей головы и шеи, г. Казань

Бурмистров Михаил Владимирович

д-р мед. наук, ассистент кафедры онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия», г. Казань

Цель исследования. Проблема пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага – это отсутствие первичной опухоли, что не позволяет назначить адекватную терапию. Диагностика у данной категории пациентов направлена на поиск первичного очага и на оценку распространенности метастатического поражения. Прорыв в поиске первичного очага, на наш взгляд, возможен с внедрением в клиническую практику математического моделирования, позволяющего с высокой долей вероятности предположить локализацию первичной опухоли. В исследование были включены 581 пациент с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага, наблюдавшихся с 1996 по 2008 гг. в Республиканском клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ (Казань). При жизни первичный очаг был выявлен у 181 пациента (31,1 %) на сроках от 2 до 38 мес. (в среднем 6,11±0,67 мес.). На примере наиболее многочисленной группы пациентов (69 человек), у которых в последствии был выявлен первичный очаг в легком (результативный признак), продемонстрирована методика математического анализа связей с имеющимися при первичном обращении факторных признаков (пол, возраст, распространенность, морфология и локализация метастазов).

Ключевые слова: метастазы без выявленного первичного очага, корреляционный анализ, рак легкого

Проблема диагностики и лечения больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (МЗОБПО), на долю которых приходится около 3—15 % [3, 10, 11] больных с впервые зарегистрированным диагнозом злокачественного новообразования является весьма актуальной и не решенной на сегодняшний день. Несмотря на то, что показатели заболеваемости данной категории пациентов входят в первую десятку самых распространенных злокачественных образований [10, 1], отношение к ним большинства онкологов остается неоднозначным.

Внедрение в клиническую практику компьютерной, магнитно-резонансной и позитронной эмиссионной томографии [8], методов иммунодиагностики [7, 5] значительно улучшили показатели обнаружения первичной опухоли, но проблема остается не решенной [4, 9].

Не менее важным остается вопрос об экономической эффективности диагностики и лечения больных с МЗОБПО. Не секрет, что затраты на обследование и возможное дальнейшее лечения этих пациентов остаются наиболее высокими, однако, их назначение и выполнение, зачастую, является необоснованным или даже ненужным [6].

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт 581 больного с МЗОБПО, обследовавшихся и получавших лечение в Республиканском клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ с 1996 по 2008 год. Из них 324 (55,7 %) были мужчины и 257 (44,3 %) — женщины. Все пациенты были в возрасте от 17 до 83 лет. Средний возраст пациентов составил 55,78±0,97 года. При жизни первичный очаг был выявлен у 181 пациентов (31,1 %) на сроках от 2 до 38 мес. (в среднем 6,11±0,67 мес.). Локализация выявленных первичных опухолей указана в таблице 1.

Таблица 1.

Локализация выявленного первичного очага у пациентов с МЗОБПО

Еще у 4 пациентов на основании гистологического и иммуногистохимического исследований метастазов был диагностирован рак легкого (бронхиоло-альвеолярный рак легкого — 2 человека, крупноклеточный рак легкого — 1 пациент, мелкоклеточный рак легкого — 1 пациент), но за период наблюдения клинически себя не проявившие. Таким образом, у 69 пациентов был идентифицирован первичный очаг в легком.

Корреляционный анализ с целью определения взаимосвязи между учетными признаками и выявлением первичной опухоли был проведен у всех пациентом при условии обнаружения 5 и более первичных очагов одно и той же локализации. В результате проведенного анализа отобраны признаки, связанные с проявлением первичного очага. Эти, так называемые факторные признаки, были следующими: пол, возраст, морфология метастаза, локализация метастазов, распространенность метастатического поражения. Другие учетные признаки (длительность заболевания, общее состояние здоровья, профессия, характер лечения) не были связаны с проявлением первичного очага указанных локализаций.

На примере самой многочисленной категории пациентов с выявленным первичным очагом в легком представлены результаты математического моделирования. Единственным результативным признаком был выявленный первичный очаг в легком. После группировки и классификации учетных признаков (результативный, факторный) данные были сведены в таблицы, позволившие установить взаимосвязь между двумя и более переменными с использованием алгоритма таблиц сопряженности [2]. Связь между признаками вычисляли с помощью коэффициента корреляции (Пирсона). В связи с громоздкостью расчетов мы использовали для решения уравнений компьютерную программу Excel и Statistika-6.0. Сила связи оценивалась по величине коэффициента корреляции (в нашем случае коэффициент Крамера (КК). Связь слабая при значении КК от 0 до 0,29; средняя — от 0,3 до 0,69; сильная — 0,7 до 1. При положительных значениях КК — связь прямая, при отрицательных — обратная. Различия считались достоверными при Р<0,05.

Результаты. Проведя все указанные расчеты, мы получили следующие данные (таблица 2).

Таблица 2.

Корреляционная зависимость факторных признаков при локализации первичного очага в легком

Для удобства расчетов в представленной математической модели был применен коэффициент детерминации (R²), который вычисляется путем возведения в квадрат коэффициента корреляции R (в нашем исследовании коэффициент Крамера). Эта величина обозначает долевой вклад изучаемого факторного признака в вариабельность результативного, выражается в %. Так, если КК=0,3, то R²=0,09 и, следовательно, данный факторный признак обуславливает 9 % вариабельности результативного признака [2] (таблица 3).

Таблица 3.

Система расчетов значимых факторных признаков при выявленном первичном очаге в легком

Анализируя данные, представленные в таблице 2 и 3, можно заключить, что у мужчин преимущественно в возрасте до 50 лет с наличием метастазов в лимфатические узлы средостения и шеи, с плевритом и метастазами в легкие нейроэндокринной опухоли, плоскоклеточного рака или с подозрением на бронхиоло-альвеолярный рак можно с высокой долей вероятности предположить первичный очаг в легком. Таким образом, при наличии всех или части указанных факторных признаков, диагностику следует направить именно на поиск первичного очага в легком. При неэффективности поиска лечение следует проводить как при раке легкого соответствующего морфологического подтипа и распространенности.

Для оценки эффективности предлагаемой математической модели в рамках настоящей научной работы с января 2009 г. по февраль 2010 была сформирована опытная группа пациентов с МЗОБПО, которым на амбулаторном этапе был проведен анализ локализации вероятного первичного очага. Всего пациентов было 38, мужчин было 22, женщин 16, средний возраст пациентов составил 55±2,3 года.

После клинического и инструментального обследования пациентов была применена математическая модель для идентификации первичной опухоли. Согласно предложенной модели с учетом имеющихся факторных признаков с высокой степенью вероятности удалось предположить локализацию первичной опухоли у 32 (84,2 %) пациентов. У 6 (15,8 %) пациентов предположить вероятный первичный очаг по имеющимся таблицам сопряженности не представлялось возможным.

За период наблюдения первичный очаг реализовался у 18 (47,4 %) пациентов, 12 (31,6 %) пациентов находятся под наблюдением, 8 (21 %) больных умерли на сроках 2—8 месяцев от прогрессирования заболевания без проявления первичной опухоли. У 16 (42,1 %) пациентов выявленный первичный очаг совпал с предположенной ранее локализацией. Исходя из представленных данных, можно заключить, что предлагаемая математическая модель позволила с точностью в 88,9 % предположить вероятную локализацию первичного очага (из числа пациентов, которым она была применена), подтвержденную его последующей идентификацией.

Выводы. Математическое моделирование в поиске первичной опухоли позволяет достаточно точно (88,9 %) предположить локализацию первичной опухоли, что значительно удешевляет диагностику и оптимизирует лечение у данной категории пациентов.

Список литературы:

1.        Аксель Е. М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции // Современная онкология: опухоли желудочно-кишечного тракта. — 2001. — Т. 3, № 4. — С. 42—43.

2.        Вахитов Ш. М. Анализ связей в социально-гигиенических исследованиях с использованием таблиц сопряженности. — Л., 1990. — 30 с.

3.        Комаров И. Г., Комов Д. В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. — М.: «Триада-Х», 2002. — 136 с.

4.        Bugat R., Bataillard A., Lesimple T., Voigt J. J., Culine S., Lortholary A., Merrouche Y., Ganem G., Kaminsky M. C., Negrier S., Perol M., Laforet C., Bedossa P., Bertrand G., Coindre J. M., Fizazi K. Standards, Options and Recommendations for the management of patient with carcinoma of unknown primary site // Bull Cancer. — 2002. — Vol.89, № 10. — Р. 869—875.

5.        Giard R. W. Metastasis of an unknown primary tumor, management attuned to histopathology // Ned Tijdschr Geneeskd. — 2002. — Vol.146, № 36. — Р. 1681—1685.

6.        Greco F. A., Burris H. A., Erland J. B., Gray J. R., Kalman L. A., Schreeder M. T., Hainsworth J. D. Carcinoma of unknown primary site // Cancer. — 2000. — Vol.89, № 15. — Р. 2655—2660.

7.        Kaufmann O., Fietze E., Mengs J., Dietel M. Value of p63 and cytokeratin 5/6 as immunohistochemical markers for the differential diagnosis of poorly differentiated and undifferentiated carcinomas // Am J Clin Pathol. — 2001. — Vol.116, № 6. — P. 823—830.

8.        Mantaka P., Baum R. P., Hertel A., Adams S., Niessen A., Sengupta S., Hor G. PET with 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) in patients with cancer of unknown primary (CUP): influence on patients diagnostic and therapeutic management // Cancer Biother Radiopharm. — 2003. — Vol.18, № 1. — P. 47—58.

9.        Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics // Annals of oncology. — 2003. — Vol.14, № 3. — P. 11—18.

10.     Pavlidis N., Briasoulis E., Hainsworth J., Greco F. A. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary // European Journal Cancer. — 2003. — Vol. 39, № 14. — P. 1990—2005.

11.     Van de Wouw A. J., Jansen R. L., Speel E. J., Hillen H. F. The unknown biology of the unknown primary tumour: a literature review // Annals of Oncology. — 2003. — Vol.14, № 2. — P. 191—196.