Телефон: 8-800-350-22-65
WhatsApp: 8-800-350-22-65
Telegram: sibac
Прием заявок круглосуточно
График работы офиса: с 9.00 до 18.00 Нск (5.00 - 14.00 Мск)

Статья опубликована в рамках: II Международной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы» (Россия, г. Новосибирск, 28 ноября 2011 г.)

Наука: Медицина

Секция: Токсикология

Скачать книгу(-и): Сборник статей конференции, Сборник статей конференции часть II

Библиографическое описание:
Бун М.М., Шеметова А.А. РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА «ПРОТУБЭТАМ®», ПРОИЗВОДСТВА ОАО «ФАРМАСИНТЕЗ», Г. ИРКУТСК // Современная медицина: актуальные вопросы: сб. ст. по матер. II междунар. науч.-практ. конф. Часть II. – Новосибирск: СибАК, 2011.
Проголосовать за статью
Дипломы участников
У данной статьи нет
дипломов
Статья опубликована в рамках:
 
 
Выходные данные сборника:

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА «ПРОТУБЭТАМ®», ПРОИЗВОДСТВА ОАО «ФАРМАСИНТЕЗ», Г. ИРКУТСК

Бун Марк Михайлович

к.б.н., доцент кафедры безопасности жизнедеятельности ИГЛУ, г. Иркутск,

E-mail: BoonMark@yandex.ru

Шеметова Анна Анатольевна

старший преподаватель кафедры безопасности жизнедеятельности ИГЛУ, г. Иркутск

 

Актуальность проблемы вызвана широким распространением туберкулёза и недостаточной эффективностью медикаментозного лечения этого тяжёлого недуга [3]. В настоящее время синтезировано большое количество новых противотуберкулёзных препаратов и их композиций, учитывающих, казалось бы, все слабые стороны уже существующих, но, к сожалению, не лишённых собственных токсических свойств [1, 2]. В связи с чем возникает необходимость оценить токсические свойства применяемых в настоящее время противотуберкулёзных препаратов.

Материалом для доклинических исследований явилась лекарственная форма препарата Протубэтам (300 мг этамбутола + 800 мг изониазида). В качестве препарата сравнения использован зарегистри­рованный аналог — Фтизоэтам. На грызунах (мыши) установлена для ЛД50(самцы)=7500±430 мг/кг; ЛД50 (самки) = 8000±484 мг/кг.

Программа исследований при однократном внутрижелудочном введении Протубэтама включала использование нелинейных крыс - самцов и самок, по 6 в каждой группе; введение образца Протубэтама внутрижелудочно в виде водного раствора, однократно в дозах 140, 70 и 10 мг/кг на фоне динамического контроля и фонового уровня величин показателей. Обследование животных — на 1,3,7,14 и 21 сутки после введения препарата; многократное введение образца Протубэтама внутрижелудочно в течение 3-х месяцев ежедневно в дозах 70, 40 и 5 мг/кг.

При введении Протубэтама в дозе 140 мг/кг отмечено снижение массы тела на 3 сутки при снижении потребления воды, как у самцов, так и у самок, но к 21 суткам величины показателей приблизились к контрольному уровню. Потребление кислорода на 1–7 сутки повышалось до статистически достоверных величин — к 14–21 суткам наступило выравнивание показателя. Содержание СО2 в выдыхаемом воздухе синхронно снижалось. Систолическое артериальное давление при дозе 140 мг/кг снижалось на 1–3 сутки, а в дальнейшем нормализовалось. При дозе 70 мг/кг отмечена тенденция к снижению в те же сроки. При дозе 10 мг/кг отличий величины систолического артериального давления от контроля не установлено.

Суммационно–пороговый показатель повышался при дозах 140 мг/кг и 70 мг/кг и был достаточно устойчивым на протяжении всего срока наблюдения. Температура тела ни при одной из доз существенно от контроля не отличалась. Спонтанная двигательная активность снижалась на первые сроки обследования (1,3,7 сутки) при дозах 140 мг/кг и 70 мг/кг. Продолжительность гексеналового сна на 1, 3 и 7 сутки повышалась при дозе 140 мг/кг, но в дальнейшем нормализовалась. Частота сердечных сокращений ни при одной из доз от контроля не отличалась. Исследовательский рефлекс подавлялся при дозах 140 мг/кг и 70 мг/кг практически на все сроки обследования. Ни по одному из вышеуказанных показателей не зарегистрировано существенных различий между самцами и самками.

При дозе 140 мг/кг отмечено снижение количества гемоглобина и эритроцитов в крови на 1–7 сутки, количество ретикулоцитов при этом повышалось. При дозе 70 мг/кг количество гемоглобина не снижалось, а эритроциты имели тенденцию к снижению. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови несколько снижалось, отчетливей при дозе 140 мг/кг. Время свертывания крови от контрольного уровня не отличалось.

Из биохимических показателей обратило на себя внимание повышение активности АЛТ в сыворотке крови на 1–14 сутки при дозах 140 мг/кг и 70 мг/кг. Повышение активности АСТ отмечено лишь в тенденции. Повышение уровня мочевины и глюкозы установлено на 7 сутки при дозе 140 мг/кг, на 14 и 21 сутки показатель от контроля не отличался. При дозе 140 мг/кг количество общего белка на 1–7 сутки повышалось, при дозе 70 мг/кг — тенденция. Количество билирубина несколько повышалось к 14 суткам при дозе 140 мг/кг. При дозах 140 мг/кг и 70 мг/кг на 3–14 сутки после введения в моче животных обнаружена ксантуреновая кислота. При дозе 10 мг/кг существенного отличия показателей от контрольного уровня не установлено, как и отличий между самцами и самками.

Измерение ректальной температуры у крыс с помощью электронного термометра «Омрон» не показало повышения температуры у животных, получавших препарат даже в дозе 70 мг/кг при «субхроническом» введении. При дозе 40 и 5 мг/кг этот показатель от контроля тоже не отличался. Продолжительность гексеналового сна, вызванного введением внутрибрюшинно гексенала в дозе 90 мг/кг (растворитель — физраствор), постепенно увеличивалась у животных, получавших препарат в дозе 70 мг/кг и разово (через 90 суток) — в дозе 40 мг/кг. При дозе 5 мг/кг отличий от контроля не получено. При введении Протубэтама в дозе 70 мг/кг снижение прироста массы тела установлено лишь через 90 суток от начала введения препарата. При дозах 40 мг/кг и 5 мг/кг прироста массы тела не отмечено. Потребление воды снижалось лишь при дозе 70 мг/кг в конце срока наблюдения. Дозы 40 мг/кг и 5 мг/кг изменений данного показателя не вызвали. Снижение количества выделяемой крысами мочи отмечено при дозе 70 мг/кг через 90 суток от начала введения препарата. При дозах 40 мг/кг и 5 мг/кг отличий показателя от контроля не выявлено. РН мочи оставалась близкой к 6,0. Качественная реакция на наличие изониазида была положительной на протяжении всего эксперимента при всех дозах.

Двигательная активность животных снижалась со второго месяца от начала введения препарата при дозе 70 мг/кг, при дозе 40 мг/кг — через 90 суток. Аналогичная динамика наблюдалась и при регистрации исследовательского рефлекса. Доза 5 мг/кг не вызвала отличий показателя от контроля.

Систолическое артериальное давление у животных приобрело тенденцию к снижению через 90 суток от начала введения препарата при дозе 70 мг/кг. При дозах 40 мг/кг и 5 мг/кг отличий от контроля по данному показателю не получено. Частота сердечных сокращений в подопытных группах от контроля существенно не отличалась.

При введении препарата в дозе 70 мг/кг отмечено некоторое снижение количества эритроцитов и гемоглобина у животных через 90 суток. Количество ретикулоцитов при этом повышалось. Количество лейкоцитов оказалось ниже контрольного уровня. К концу срока введения повысилась СОЭ, несколько снизилось количество тромбоцитов, но время свертывания крови не снижалось. При дозе 40 мг/кг отмечено похожее сочетание изменений показателей, но выраженных в меньшей степени. Доза 5 мг/кг подобных изменений показателей не вызвала.

Через 30 суток от начала введения препарата произошло повышение активности АЛТ в сыворотке крови животных, получавших дозу 70 мг/кг, однако ни через 60 суток, ни через 90 суток такого повышения не отмечено. Активность АСТ несколько повысилась лишь через 90 суток, к этому же сроку снизилось содержание мочевины и глюкозы. Повышения уровня холестерина не обнаружено. Содержание общего белка повысилось к 90 суткам, количество же билирубина не превышало контрольного уровня. Доза 40 мг/кг вызвала похожий эффект и тоже через 90 суток, но выраженный в меньшей степени. Доза 5 мг/кг биохимических изменений по выбранным показателям не вызвала.

Ксантуреновая кислота появилась в моче животных при дозе 70 мг/кг с 60 суток наблюдений, при дозе 40 мг/кг — на 90 сутки. При дозе 5 мг/кг ксантуреновая кислота в моче животных не обнаружена. Качественная реакция на изониазид была положительной во всех подопытных группах.

На вскрытии животных при дозе 70 мг/кг в отличие от Протубэтама не отмечено увеличения печени и селезенки, легкие без особенностей, видимых изменений щитовидной железы не обнаружено. Слизистая пищевода и желудка визуально не изменена. Кишечник без особенностей. Жидкости в полостях нет. Почки без особенностей — поверхность гладкая, однородного цвета, на разрезе видимых признаков патологии не отмечено. Надпочечники — без особенностей. Яичники и семенники внешне не изменены. Головной мозг — без особенностей. В отличие от Протубпира «субхроническое» воздействие Протубэтамом в достаточно высокой дозе и при наличии в том же количестве изониазида не вызвало структурных повреждений печени и головного мозга. Промежуточная и терапевтическая дозы тоже от контроля не отличались. Гистологических изменений других внутренних органов с отчетливыми патологическими характеристиками не обнаружено.

При гистохимическом же исследовании препаратов от животных, получавших Протубпира и Протубэтам, в последнем случае отмечено некоторое (на 1 балл) снижение гликогена в печени. Дозы 40 мг/кг и 5 мг/кг гистохимических изменений в печени не вызвали.

Морфологическая картина, полученная при исследовании Фтизоэтама практически не отличалась от Протубэтама.

Проведенные экспериментальные исследования препарата Протубэтам (изониазид 300 мг + этамбутол 800 мг) показали, что по параметрам острой токсичности он может быть отнесен к практически нетоксичным (по классификации Hodge и Sterner). По классификации опасности данный образец может быть отнесен к IV классу (малоопасные).

Все вышеизложенное подтверждает малоопасность препарата при его введении в дозах, многократно превышающих терапевтическую.

 

Список литературы

1.        Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. — М.: Русский врач, 2003. — 154 с.

2.        Маслаускене Т.П., Николаева С.Б. Побочное действие противотуберкулезных препаратов // Сиб. мед. журнал. — 2005. — № 3. — С. 13–19.

3.        Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: Новая волна, 2006. — 1206 с.

Проголосовать за статью
Дипломы участников
У данной статьи нет
дипломов

Оставить комментарий

Форма обратной связи о взаимодействии с сайтом
CAPTCHA
Этот вопрос задается для того, чтобы выяснить, являетесь ли Вы человеком или представляете из себя автоматическую спам-рассылку.