СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА БЕССОБЫТИЙНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ В ОМСКОЙ ОБЛАСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

Коцкая Наталья Николаевна

аспирант заочной формы обучения, кафедра педиатрии ПДО,

ГОУ ВПО «ОмГМА МЗ и СР России», г. Омск

E-mail: kotsnat76@mail.ru

Основными принципами современного лечения острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) у детей является программность и риск — адаптированность [5]. Под риск — адаптированностью терапии понимают зависимость интенсивности терапии от группы риска, разделение на которые построено на основании прогностических факторов [6]. Прогностическими факторами являются клинические и лабораторные показатели, объединенные в три большие группы: факторы организма (пол, возраст пациентов), факторы болезни (инициальный уровень лейкоцитов и гемоглобина в периферической крови, выраженность лимфопролиферативного синдрома, иммунологический вариант острого лимфобластного лейкоза, наличие цитогенетических или молекулярно-биологических аномалий) и реакция на лечение (редукция бластоза в периферической крови и в костном мозге в декретированные сроки) [7].

Цель исследования — определить уровень бессобытийной выживаемости детей с ОЛЛ в зависимости от инициальных клинико-лабораторных характеристик, качества ответа на индукционный этап лечения.

Материалы и методы исследования.

173 ребенка с впервые установленным диагнозом острого лимфобластного лейкоза и получивших терапию по протоколу ALL- BFM-90m с 1993 по 2011 год в Омской области (табл. 1). Медиана возраста составила 5 лет, среднее значение возраста детей 5,9, минимальное — 1 месяц 14 дней, максимальное —14 лет 9 месяцев 26 дней.

Таблица 1.

Распределение по полу и возрасту детей с ОЛЛ, пролеченных по протоколу ALL- BFM-90m в Омской области с 1993 по 2011 гг.

Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием современных принципов математического анализа медико — биологических исследований [8] с использованием программ STATISTICA 6.0, возможностей Microsoft Excel. Анализ бессобытийной выживаемости проводился по методу Е.Л.Каплана и П. Мейера в зависимости от инициальных характеристик пациентов и качества ответа на лечение для определения влияния вышеперечисленных факторов на вероятность выживания. В анализ бессобытийной выживаемости были взяты все пациенты, в качестве цензурированных событий рассматривались: выход из-под наблюдения; пациент жив. В качестве полных событий рассматривались: смерть в индукции, смерть в ремиссии; рецидив. Временной интервал рассчитывался с момента постановки диагноза и до момента наступления события, а для смертей в индукции принимался равным нулю.

Функции выживания рассчитывалась по формуле:  S(t) = П[(n-j)/(n-j+1)^õ(j)], где: S(t) — оценка функции выживания, n — общее число событий (объем выборки), j — порядковый (хронологически) номер отдельного события, õ(j) равно 1, если j-е событие означает отказ (смерть), õ(j) равно 0, если j-е событие означает потерю наблюдения (индикатор цензурирования), П — произведение по всем наблюдениям j, завершившимся к моменту t.

Для оценки статистической значимости различий показателей выживаемости использовался расчет стандартной ошибки и лог-линейный тест. В соответствии с принятой практикой статистических оценок, уровень р≤0,05 был признан приемлемой границей статистической значимости, когда вероятность различия превышала 95%. Результаты на уровне р≤0,01 рассматривались как статистически значимые, а результаты с уровнем р≤0,001 и р≤0,0001 как высоко значимые.

Результаты и обсуждение

При изучении факторов, связанных с организмом и с заболеванием не получено их значимого влияния на уровень пятилетней бессобытийной выживаемости (табл. 2) р_{(возраст)}=0,402, р_{(инициальный уровень лейкоцитов)}=0,231, р_{(иммунофенотип бластных клеток)}=0,338. При этом, показатели бессобытийной выживаемости оказались достоверно выше у пациентов с редукцией бластоза в периферической крови на 8 день индукционного лечения, чем у детей с количеством бластных клеток в периферической крови более 1000 в мкл (p=0,003) и у детей, достигших ремиссии на 33 день лечения, чем у детей с отсутствием ремиссии в декретированные сроки (p=0,0001).

Таблица 2.

Уровень бессобытийной выживаемости детей с ОЛЛ в Омской области, пролеченных по протоколу ALL- BFM-90m с 1993 по 2011 гг. в зависимости от прогностических факторов.

Уровень бессобытийной выживаемости в нашем исследовании не зависел от возраста пациентов (не получено статистически достоверных отличий), что расходится с данными литературы, свидетельствующими о более низкой выживаемости детей в возрасте от рождения до 1 года по сравнению с другими возрастными периодами (38-60%, тогда как в возрасте 1‑10 лет — 81%, старше 10 лет — 64,4‑70%). [3, 4]. Однако, следует отметить, что выживаемость детей до 1 года в Омской области занимает последнее ранговое место. В зависимости от инициального уровня лейкоцитов, также не получено достоверных различий в вероятности выживаемости, что расходится с данными о более низкой выживаемости при уровне лейкоцитов в периферической крови более 100×10⁹/л (60%), чем при уровне лейкоцитов менее 10×10⁹ /л (68‑87%) [9]. Иммунологический фенотип бластных клеток (Т-или В-) не оказал существенного влияния на уровень бессобытийной выживаемости, что согласуется с данными одних исследователей об одинаковом уровне выживаемости (72±2% для В-ОЛЛ и 73±4% для В-ОЛЛ) [11, 12], и расходится с данными других, которые считают, что Т-линейный острый лимфолейкоз прогностически менее благоприятный по сравнению с В-линейным, так восьмилетняя бессобытийная выживаемость при В-ОЛЛ составляет 78,1±1,0%, при Т-ОЛЛ — 60,2± 3,0% [1, 4].

При анализе факторов, связанных с терапией, показатели бессобытийной выживаемости оказались значимо выше у пациентов с редукцией бластоза в периферической крови на 8 день индукционного лечения, чем у детей с количеством бластных клеток в периферической крови более 1000 в мкл (p=0,003) и у детей, достигших ремиссии на 33 день лечения, чем у детей с отсутствием ремиссии в декретированные сроки (p=0,0001). Таким образом, реакция на проведение терапии является наиболее важнейшим прогностическим факторам, что отмечается всеми исследователями в данной области. Так, при оценке эффективности терапии по протоколуALL-BFM-90, исследователями группы BFM, было показано, что пятилетняя бессобытийная выживаемость детей с количеством бластных клеток менее 1000 в 1 мкл периферической крови на 8 день индукционного лечениясоставляла более 80%, а более 1000 в 1 мкл. — менее 40% [2, 13, 14], вероятность выживаемости пациентов, не достигших ремиссии на 33 день терапии, не превышает 30% [10].

В заключении следует отметить, что выделение группы риска на основании прогностических факторах является не самоцелью, а является необходимым для определения интенсивности протокольного лечения и, в конечном счете, для достижения долгосрочной выживаемости. Таким образом, адекватно проведенная терапия позволяет добиться долгосрочной выживаемости вне зависимости от таких характеристик, как возраст, инициальный лейкоцитоз, иммунологический тип бластных клеток.

Вывод

На уровень пятилетней бессобытийной выживаемости детей с ОЛЛ Омской области среди прогностических факторов оказали значимое влияние редукция бластоза в периферической крови на 8 день индукционной терапии и достижение ремиссии на 33 день лечения (при достижении хорошего раннего ответа на терапию значительно выше была вероятность выживаемости).

Список литературы:

1.        Бортникова О. Г. Особенности течения острого лимфобластного лейкоза у детей в зависимости от его иммунологического фенотипа: автореф. дис. … канд. мед. наук / О. Г. Бортникова. Ростов—на—Дону. — 2006. — 23с.

2.        Гаврилова И. Е., Божьева М. Г. и др. Ответ на терапию индукции ремиссии — один из важнейших критериев для стратификации детей с острым лимфобластным лейкозом на группы риска. / И.Е. Гаврилова, М. Г. Божьева // Детская онкология. — 2008. — № 1. — С. 47‑53.

3.        Дудкин С. А, Карачунский А. И., Варфоломеева С. Р., Злобина В. Д. и др. Острый лимфобластный лейкоз с факторами риска у детей: результаты лечения по данным мультицентрового исследования ALL — BFM — 90m и ALL — MB —91 / Дудкин С. А. и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2004. — Т3. — №3. — С. 11‑17.

4.        Кривошеина Е. Л., Бельченко Д. М. Особенности некоторых клинико-лабораторных показателей в зависимости от течения и исходов острого лимфобластного лейкоза у детей. / Е. Л. Кривошеина Е. Л., Д. М. Бельченко // Педиатрия. — 2005.— № 3. — С.40‑43.

5.        Лейкозы у детей / под. ред. Г. Л. Менткевича, С. А. Маяковой. — М.: Практическая медицина, 2009. — 384 с.

6.        Масчан М. А., Мякова Н. В. Острый лимфобластный лейкоз у детей / М. А.Масчан, Н. В.Мякова // Онкогематология. — 2006. — №1 — 2. — С50‑63.

7.        Мякова Н. В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ — БФМ — 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом: автореф. дис. … д‑ра. мед. наук / Н. В. Мякова. Москва. —2002. — 62 с.

8.        Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. — М. Медиа Сфера, 2006. — 312 с.

9.        Тепаев Р.Ф. Факторы прогноза у детей с острым лимфобластным лейкозом. / Р.Ф.Тепаев // Российский педиатрический журнал. — 2003. — №3. — С. 47‑ 50.

10.     Фечина Л. Г. Ответ на терапию как прогностический фактор течения острого лимфобластного лейкоза у детей по результатам многоцентрового проспективного контролируемого исследования ALL — BFM 90 / ALL-МВ 91: автореф. дис. … канд. мед. наук / Л. Г. Фечина. Москва. — 2003. —21с.

11.     Basso G., Rondelli r., Covezzoli A., Putti M. The role of immunophenotype in acute lymphoblastic leukemia of infant age. // Leukemia & Lymphoma. — 1994. — Vol.15. — P.51‑60.

12.     Behm F.G., Campana D. Immunofenotyping // Chilhood Leukemias:Cambridge. — 1999. — P.111‑114.

13.     Gaynon P S., Bleyer W.A. Steinherz P.G., et al. Day 7 marrow response and outcome for children with acude lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features. // Medical Pediatrics Oncology. — 1990. — Vol.18. — P.273‑279.

14.     Laughton S.J.,Ashton L. J. et al. Early responses to chemotherapy of normal and malignant hematologic cells are prognostic in children with acute lymphoblastic leukemia. // Journal of Clinical Oncology. — 2005. — Vol. 23 (10). — P. 2264‑2271