ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ  ИММУНОМОРФОЛОГИЯ  ТИМУСА  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук, 
РФ,  г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

THE  FUNCTIONAL  IMMUNOMORPHOLOGY  OF  A  TIMUS  AT  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY

Vladimir  Volkov

candidate  of  medical  sciences, 
Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Морфометрическое  изучение  функциональной  иммуноморфологии  тимуса  при  антипсихотической  терапии  выявляет  структурные  сдвиги,  свидетельствующие  о  существенном  прогрессирующем  угнетении  иммунной  активности  органа,  ассоциированном  с  длительностью  психотропного  лечения  и  начинающемся  уже  после  полугода  приёма  антипсихотиков.

ABSTRACT

Morphometric  studying  of  functional  immunomorphology  of  a  timus  at  antipsychotic  therapy  reveals  the  structural  shifts  testifying  to  the  essential  progressing  oppression  of  immune  activity  of  organ  associated  with  duration  of  psychotropic  treatment  and  beginning  after  half  a  year  of  reception  of  antipsychotics.

Ключевые  слова:  тимус;  иммуноморфология;  морфометрия;  антипсихотики;  побочное  действие.

Keywords:  timus;  immunomorphology;  morphometry;  antipsychotics;  side  effect.

Антипсихотические  (нейролептические)  препараты  (АП),  обладающие,  помимо  лечебных  свойств,  широким  спектром  нежелательных  побочных  полиорганных  эффектов  [4;  18],  вызывают  гипофункцию  иммунной  системы  [4;  7;  12],  понижая  тем  самым  уровень  адаптационного  потенциала  организма  [6;  13]. 

Вилочковая  железа,  или  тимус  (ТМС),  являясь  центральным  органом  иммуногенеза  [8;  17],  не  может  не  быть  вовлечённой  в  этот  процесс.  Ведь  в  ТМС  осуществляется  антигеннезависимая  дифференцировка  костномозговых  лимфоидных  предшественников  в  иммунокомпетентные  клетки  —  Т-лимфоциты  [8;  14],  и  от  его  морфологического  состояния  зависят  поддержание  гомеостаза  в  организме  и  обеспечение  стабильности  антигенных  структур  последнего  [3;  9].

Кроме  того,  считается,  что  в  основе  нарушения  функции  любого  органа  лежат  те  или  иные  его  морфологические  изменения  [15].  Однако  каких-либо  сведений  о  негативном  влиянии  антипсихотической  терапии  (АПТ)  на  иммуноморфологию  ТМС  в  доступной  литературе  найти  не  удалось. 

Учитывая  сказанное,  целью  настоящего  исследования  явилось  изучение  структурных  изменений  ТМС  при  разных  сроках  АПТ.

Материал  и  методы

Изучены  гистопрепараты  ТМС  47  психически  больных  (мужчин  —  27,  женщин  —  20;  возраст  17—68  лет),  получавших  на  протяжении  разного  времени  различные  АП  в  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  нередко  в  комбинации  друг  с  другом. 

В  зависимости  от  длительности  АПТ  материал  разделён  на  пять  групп  (II—VI):  группа  II  —  продолжительность  лечения  до  полугода  (7  человек);  группа  III  —  приём  АП  от  полугода  до  года  (8);  группа  IV  —  срок  терапии  от  одного  года  до  пяти  лет  (10);  группа  V  —  лечение  АП  в  течение  шести-десяти  лет  (10),  группа  VI  —  АПТ  свыше  десяти  лет  (12  пациентов).

Группу  сравнения  (группа  I)  составили  24  больных  в  возрасте  от  17  до  72  лет  (мужчин  —  14,  женщин  —  10),  умерших  в  общесоматическом  стационаре  от  различных  остро  развившихся  причин.  Данные,  полученные  при  изучении  этой  группы  [5],  приняты  за  условную  норму  (УН). 

Пациенты  всех  групп  не  имели  в  ближайшем  анамнезе  инфекционных  заболеваний,  иммунодефицитных  состояний,  приема  стероидных  гормонов  и  иммунодепрессантов,  длительных  экзогенных  интоксикаций.  Кроме  того,  критериями  исключения,  верифицированными  на  аутопсии,  явились  патология  иммунных  и  кроветворных  органов,  а  также  аллергические,  хронические  воспалительные,  инфекционные  и  онкологические  заболевания  [2]. 

Парафиновые  срезы  ткани  ТМС  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Морфометрически  на  тканевом  уровне  определялось  семь  количественных  параметров:  методом  точечного  счёта  [1]  —  площадь  стромы  вместе  с  жировыми  включениями  (S_ст),  площадь  коркового  вещества  (S_кв)  и  площадь  мозгового  вещества  (S_мв),  выраженные  в  процентах;  с  помощью  окуляр-микрометра  —  малый  и  большой  диаметры  долек  (D_дм  и  D_дб)  в  мм  и  диаметр  телец  Гассаля  (ТГ)  также  в  мм  (D_тг);  визуально  при  малом  увеличении  микроскопа  —  число  ТГ  в  поле  зрения  (N_тг).

На  основе  полученных  показателей  рассчитывались  три  коэффициента  (индекса):  стромально-паренхиматозное  отношение  (СПО),  корково-мозговой  индекс  (КМИ)  и  дольковый  коэффициент  (ДК).  Последний  представляет  собой  отношение  D_дм  к  D_дб  и  предложен  нами  для  оценки  так  называемого  «фактора  формы»  [19],  отражающего  архитектонику  долек  ТМС.  Приближение  значений  ДК  к  единице  наглядно  демонстрирует  выравнивание  показателей  D_дм  и  D_дб,  свидетельствующее  о  приобретении  дольками  ТМС  округлой  формы,  что,  например,  наблюдается  в  ходе  возрастной  инволюции  органа  [5;  11;  19].

При  сравнении  данных  в  изученных  группах  использовался  U-критерий  Манна-Уитни  (автоматический  компьютерный  расчёт)  с  уровнем  значимости  р<0,05.

Результаты  и  обсуждение

Итоги  проведённого  исследования  отражены  в  таблице.  Её  анализ  показывает,  что  АПТ  ощутимо  влияет  на  иммуноморфологию  ТМС.  При  этом  изменения  изученных  показателей,  ассоциированные  с  длительностью  приёма  АП,  имеют  разную  выраженность  и  направленность. 

Таблица  1. 

Иммуноморфологические  параметры  тимуса  при  АПТ

Примечание:  1  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I

2  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II 

3  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III

4  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV 

5  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  V 

6  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  VI 

Прежде  всего,  следует  отметить  прогрессирующее  существенное  увеличение  количества  стромы  органа  (включая  и  жировую  ткань)  в  ходе  АПТ.  Этот  процесс  приобретает  статистическую  значимость  после  полугода  использования  АП  (группы  III—VI),  что  документируется  соответствующими  сдвигами  S_ст  и  СПО.  Так,  прирост  указанных  показателей  в  группе  III  по  сравнению  с  УН  составляет  +9,1  %  и  +16,9  %  соответственно,  а  в  группе  VI  уже  +41,8  %  и  103,0  %.  Причём  статистически  значимы  также  различия  S_ст  и  СПО  в  каждой  последующей  группе  наблюдений  сравнительно  с  предыдущей.

Нарастание  СПО  обязано  не  только  повышению  значений  S_ст,  но  и  выраженному  снижению  S_кв,  что  также  особенно  заметно  в  группах  III–VI  (убыль  по  группам  относительно  УН:  –22,0  %,  –42,0  %,  –67,8  %  и  –83,8).  Даже  увеличение,  хотя  и  в  меньшей  степени,  количества  мозгового  вещества  (S_мв),  связанное  с  длительностью  приёма  АП  (прирост  по  сравнению  с  УН  максимален  в  группе  VI  и  равен  +33,0  %),  почти  не  влияет  на  суммарный  вектор  изменений  СПО.

Разнонаправленные  количественные  сдвиги  со  стороны  коркового  и  мозгового  вещества  долек  ТМС,  обусловленные  побочным  действием  АП,  интегрально  отражают  величины  КМИ.  В  процессе  АПТ,  начиная  со  сроков  свыше  полугода  (группы  III—VI),  его  значения  неуклонно  падают.  Убыль  в  означенных  группах  сравнительно  с  УН  достигает  соответственно  –30,8  %,  –52,6  %,  –75,6  %  и  –87,8  %.

По  мере  увеличения  продолжительности  АПТ  изменяются  размеры  самих  долек  ТМС,  что  является  одним  из  характерных  признаков  его  акцидентальной  инволюции  [10;  16].  Оба  их  диаметра  (D_дм  и  D_дб)  постоянно  и  статистически  значимо  уменьшаются  опять-таки  после  полугода  приёма  АП  (группы  III—VI).  Например,  по  сравнению  с  УН  их  значения  в  группе  III  снижаются  на  44,7%  и  59,5  %  соответственно.  Причём  темп  изменений  D_дб  после  пяти  лет  психотропного  лечения  заметно  превышает  таковой  у  D_дм:  в  группе  V  убыль  этих  показателей  относительно  УН  равна  –51,6  %  и  –34,2  %,  в  группе  VI  соответственно  –59,5  %  и  –44,7  %.

В  связи  с  этим,  ДК  в  указанных  группах  статистически  значимо  отличается  от  УН  и  приближается  к  единице,  что  свидетельствует  о  приобретении  дольками  ТМС  округлой  формы.  Как  уже  отмечалось,  подобный  феномен  присущ  также  возрастной  инволюции  органа  и  отражает  определённое  снижение  его  функциональной  иммунной  активности  [5;  11;  19].

Наконец,  достаточно  длительный  приём  АП  приводит  к  весьма  заметным  изменениям  ТГ,  что  говорит  о  нарушениях  не  только  иммунной,  но  и  в  какой-то  степени  гормональной  функции  ТМС  [2].  Так,  D_тг  в  процессе  АПТ  статистически  значимо  нарастает  (прирост  в  группе  VI  достигает  по  сравнению  с  УН  +22,3  %).  Это  наблюдается  в  те  же  сроки,  что  и  описанные  выше  изменения  других  количественных  показателей,  то  есть  после  полугода  психотропного  лечения  (группы  III—VI).  Напротив,  N_тг  достоверно  снижается  лишь  при  относительно  длительном  употреблении  АП  —  свыше  пяти  лет  (группы  V  и  VI).  Эти  находки  документируют  понижение  эндокринной  функции  ТМС,  ассоциированное  с  продолжительностью  АПТ,  что  ведёт  к  нарушениям  антигеннезависимого  вызревания  иммунокомпетентных  Т-лимфоцитов,  чреватым  серьёзными  расстройствами  клеточного  иммунитета  и  снижением  адаптационного  потенциала  организма.

Заключение

Изменения  изученных  количественных  параметров  и  рассчитанных  на  их  основе  коэффициентов,  характеризующих  иммуноморфологическое  состояние  ТМС  в  ходе  АПТ,  имеют  различную  степень  выраженности  и  вектор  направленности.  В  своей  совокупности,  выявленные  структурные  сдвиги  свидетельствуют  о  существенном  прогрессирующем  угнетении  функциональной  иммунной  активности  ТМС,  ассоциированном  с  длительностью  психотропного  лечения,  что  соответствующим  образом  сказывается  на  общем  иммунном  статусе  и  уровне  адаптационного  потенциала  организма.  Этот  процесс  приобретает  статистически  значимый  характер  уже  после  полугода  приёма  АП. 

Список  литературы:

1. Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия.  —  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с. 
2. Беловешкин  А.Г.  Системная  организация  телец  Гассаля.  —  Минск:  Медисонт,  2014.  —  180  с.
3. Болезни  вилочковой  железы  /  В.П.  Харченко,  Д.С.  Саркисов,  П.С.  Ветшев  [и  др.].  —  М.:  Триада-Х,  1998.  —  232  с.
4. Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  —  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  —  2012.  —  Гл.  4.  —  С.  85—118.
5. Волков  В.П.  Функциональная  иммуноморфология  тимуса  в  аспекте  онтогенеза  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XLVIII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  8  (45).  —  Новосибирск:  СибАК,  2015.  —  С.  91—99. 
6. Волков  В.П.,  Росман  С.В.  К  оценке  адаптационных  возможностей  организма  при  шизофрении  //  Псих.  здоровье.  —  2013.  —  №  7.  —  С.  50—54.
7. Квирикадзе  В.В.  Влияние  психофармакологических  препаратов  и  их  комбинаций  на  иммуно-аллергическую  реактивность  организма  и  особенности  ее  при  некоторых  психических  заболеваниях:  Автореф.  дис.  …  д-ра  мед.  наук.  —  M.,  1969.
8. Клиническая  иммунология  и  аллергология  /  пер.  с  англ.  /  под  ред.  Г.  Лолора–мл.,  Т.  Фишера,  Д.  Адельмана.  —  М.:  Практика,  2000.  —  806  с.
9. Ковешников  В.Г.,  Бибик  Е.Ю.  Функциональная  морфология  органов  иммунной  системы.  —  Луганск:  Виртуальная  реальность,  2007.  —  172  с.
10. Кострова  О.Ю.  Акцидентальная  инволюция  тимуса  крыс  на  фоне  развития  аденокарциномы  толстой  кишки,  вызванной  введением  канцерогена  в  различной  дозировке  //  Фундамент.  исслед.  —  2013.  —  №  3.  —  С.  321—324. 
11. Кузнецов  А.В.  Морфология  и  кровоснабжение  тимуса  свиней  крупной  белой  породы  в  постнатальном  онтогенезе:  Автореф.  дис.  …  канд.  биол.  наук.  —  Саранск,  2013.  —  24  с.
12. Кузнецова  Н.И.,  Константинова  Т.П.  Некоторые  показатели  естественного  иммунитета  у  лиц  с  различ­ной  длительностью  лечения  фенотиазинами  //  Сов.  мед.  —  1978.  —  №  7.  —  С.  45—49.
13. Макалиш  Т.П.  Морфофункциональные  особенности  селезёнки  при  воздействии  на  организм  факторов  различного  генеза  //  Таврический  мед.-биол.  вестн.  —  2013.  —  Т.  16,  —  №  1,  —  Ч.  1.  —  С.  265—269.
14. Сапин  М.Р.,  Этинген  Л.Е.  Иммунная  система  человека.  —  М.:  Медицина,  1996.  —  301  с.
15. Саркисов  Д.С.,  Пальцев  М.А.,  Хитров  Н.К.  Общая  патология  человека.  —  М.:  Медицина,  1995.  —  272  с. 
16. Сивоконюк  О.В.,  Даниленко  А.И.  Патоморфологические  особенности  тимуса  экспериментальных  животных  при  остром  токсическом  гепатите  //  Одесский  мед.  журн.  —  2010.  —  №  1  (117).  —  С.  34—37. 
17. Хаитов  Р.М.,  Ярилин  А.А.,  Пинегин  Б.В.  Иммунология:  атлас.  —  М.:  ГЭОТАР-Медиа,  2011.  —  624  с.
18. Цыганков  Б.Д.,  Агасарян  Э.Т.  Анализ  эффективности  и  безопасности  современных  и  классических  антипсихотических  препаратов  //  Журн.  неврол.  психиат.  —  2010.  —  Т.  110,  —  №  9.  —  С.  64—70.
19. Thymus  morphometry  of  New  Zealand  White  Rabbits  treated  with  gentamicin  /  M.H.M.  Silva,  M.R.  Pacheco,  A.M.  Girard  [et  al.]  //  Biotemas.  —  2010.  —  V.  23,  —  №  3.  —  P.  143—148.