ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ  МОРФОЛОГИЯ  Α-КЛЕТОК  ОСТРОВКОВ  ЛАНГЕГАНСА  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail: 

FUNCTIONAL  MORPHOLOGY  OF  α-CELLS  OF  LANGEGANS'S  ISLANDS  AT  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY

Volkov  Vladimir

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

С  помощью  комплекса  морфометрических  исследований  выявлена  ассоциированная  с  приемом  антипсихотиков  гипертрофия  α-клеток  островков  Лангерганса,  что  отражает  повышение  их  функциональной  активности  и  является  фактором  риска  развития  сахарного  диабета  у  пациентов,  получающих  антипсихотическую  терапию. 

ABSTRACT

By  means  of  a  complex  of  morphometric  researches  the  hypertrophy  associated  with  reception  of  antipsychotics  α-cells  of  Langergans's  islands  that  reflects  the  increase  of  their  functional  activity  is  revealed  and  is  risk  factor  of  a  development  of  diabetes  in  the  patients  receiving  antipsychotic  therapy.

Ключевые  слова :  антипсихотики;  побочное  действие;  островки  Лангерганса;  α-клетки;  морфологические  изменения;  морфометрическое  исследование.

Keywords :  antipsychotics;  said  effect;  Langergans's  islands;  α-cells;  morphological  changes;  morphometric  research.

Давно  установлено,  что  антипсихотические  (нейролептические)  препараты  (АП),  помимо  лечебных  свойств,  обладают  широким  спектром  побочных  эффектов  относительно  различных  органов  и  тканей  [8].  Наиболее  серьёзным  негативным  следствием  приёма  АП  является  развитие  метаболического  синдрома  (МС)  [8;  13;  22;  34],  часто  осложняющегося  сахарным  диабетом  (СД)  2-го  типа  [23;  26;  36;  42;  43].  Особенно  опасны  в  этом  плане  современные  препараты  2-го  поколения,  так  называемые  «атипичные»  АП  [3;  20;  30;  36;  42;  50].

Как  известно,  за  метаболизм  глюкозы  в  организме  отвечают  2  ключевых  гормона  —  инсулин  и  глюкагон,  которые  продуцируются  особыми  специализированными  клетками  островков  Лангерганса  (ОЛ),  рассеянных  в  экзокринной  паренхиме  ПЖ:  α-клетки  секретируют  глюкагон,  β-клетки  —  инсулин  [6;  18;  24;  47].  Эти  гормоны  обладают  антагонистическим  действием,  регулирующим  энергетический  метаболизм  [17;  47].  Дисбаланс  указанных  гормонов  приводит  к  нарушениям  обмена  глюкозы  и  развитию  СД  [38;  39;  44;  47;  49;  51;  57].

Одним  из  патогенетических  механизмов  появления  нейролептического  СД  служит  нарушение  функции  островкового  аппарата  поджелудочной  железы  (ПЖ),  в  частности  β-клеток,  обусловленное  побочным  инсулотоксическим  действием  АП  [30;  54]. 

Кроме  того,  по  современным  концепциям,  значительную  роль  в  патогенезе  СД  играет  избыток  глюкагона  [31;  38;  40;  47;  48;  51;  54].  Это  связано  с  развитием  при  гиперглюкагонемии  инсулинорезистентности  периферических  тканей  [37;  41;  45;  46;  55],  характерной  для  СД  [5;  21;  30]  и  являющейся  атрибутом  МС  [4;  23;  25;  35;  53]. 

Исходя  из  положения,  что  в  основе  нарушения  функции  любого  органа  лежат  те  или  иные  его  морфологические  изменения  [27;  28],  можно  ожидать,  что  побочное  действие  АП,  приводящее  к  возникновению  МС,  а  затем  и  СД,  реализуется  через  структурное  повреждение  клеточных  компонентов  ОЛ,  отвечающих  за  углеводный  обмен  (α-  и  β-клеток).  Однако  если  в  отношении  β-клеток  в  последнее  время  появились  определённые  данные  [7;  10;  11],  то  функциональная  морфология  α-клеток  при  антипсихотической  терапии  (АПТ)  совершенно  не  изучена.

Поэтому  целью  настоящего  исследования  явилось  изучение  морфофункциональных  изменений  α-клеток  ОЛ,  ассоциированных  с  побочным  инсулотоксическим  действием  АП. 

Материал  и  методы

Исследованы  ПЖ  56  больных  шизофренией  в  возрасте  от  25  до  57  лет  (мужчин  —  32,  женщин  —  24),  получавших  на  протяжении  разного  времени  различные  АП  1-го  и  2-го  поколений  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом. 

В  зависимости  от  длительности  АПТ  материал  разделён  на  4  группы  (II  —  V):  II  гр.  —  продолжительность  лечения  до  полугода  (7  человек);  III  гр.  —  приём  АП  в  течение  0,5—1  года  (8);  IV  гр.  —  срок  терапии  от  1  года  до  5  лет  (13);  V  гр.  —  лечение  АП  свыше  5  лет  (28  пациентов).

Группу  сравнения  (I  гр.)  составили  76  больных  общесоматического  стационара  в  возрасте  от  18  до  78  лет  (мужчин  —  35,  женщин  —  41),  которые  были  предметом  одного  из  предыдущих  исследований  [12].  Полученные  при  этом  средние  величины  показателей  стандартизованы  по  возрасту  и  приняты  за  условную  норму  (УН). 

Пациенты  всех  групп  умерли  от  различных  причин,  не  имевших  связи  с  нарушением  эндокринной  функции  ПЖ  или  её  заболеваниями,  что  верифицировано  на  аутопсии.  Таким  образом,  из  исследования  исключены  умершие  с  выраженным  повышением  массы  тела  и  другими  проявлениями  МС,  а  также  страдавшие  при  жизни  СД,  панкреатитом  и  желчнокаменной  болезнью.

Парафиновые  срезы  из  различных  отделов  ПЖ  (головка,  тело,  хвост)  окрашивались  гематоксилином  и  эозином  и  по  методу  Маллори. 

Для  оценки  состояния  α-клеток  ОЛ  в  ходе  нейролептической  терапии  использованы  морфометрические  методы  исследования,  отвечающие  современным  требованиям  доказательной  медицины  [14;  19]  и  позволяющие  объективизировать  полученные  результаты  и  сделанные  выводы,  так  как  итоговые  данные  имеют  количественное  выражение  и  легко  поддаются  статистическому  анализу  [1;  2;  16].

Количество  (плотность)  α-клеток  (V)  подсчитывалось  в  10  полях  зрения  светового  микроскопа  при  увеличении  х400  с  дальнейшим  определением  средних  величин.

В  соответствии  с  представлениями,  что  уровень  секреторной  активности  гормонпродуцирующих  клеток  прямо  ассоциируется  с  размером  их  ядер  [33],  определялся  средний  диаметр  кариона  (СДК)  α-клеток  путём  измерения  наибольшего  (а)  и  наименьшего  (b)  размера  ядра  и  последующего  расчёта  по  формуле  [58]: 

  .

В  качестве  интегрального  показателя  уровня  функционирования  α-клеток  проведён  расчёт  индекса  функциональной  активности  (ИФА),  вычисляемого  по  формуле,  хорошо  зарекомендовавшей  себя  при  подобных  исследованиях  [10]: 

  .

Вычислялся  также  предложенный  нами  эндокриноцитарный  индекс  (ЭЦИ)  [9],  представляющий  собой  отношение  плотности  α-клеток  к  плотности  β-клеток.  Этот  показатель,  на  наш  взгляд,  более  демонстративен,  чем  упоминающееся  в  литературе  соотношение  указанных  клеток  в  виде  дроби  типа  «1:4»,  где  за  единицу  принято  количество  α-клеток.  Кроме  того,  что  немаловажно,  ЭЦИ  более  удобен  для  статистического  анализа.

Статистическая  обработка  полученных  данных  проведена  методами  непараметрической  статистики,  отличающимися  достаточной  мощностью,  простотой,  надёжностью  и  высокой  информативностью  [15;  29;  32]. 

Результаты  и  обсуждение

Анализ  полученных  количественных  данных  относительно  функциональной  морфологии  популяции  α-клеток  ОЛ  при  АПТ  выявляет  определённую  направленность  её  изменений  (табл.). 

Таблица  1. 

Характеристика  α-клеток  островков  Лангерганса    при  антипсихотической  терапии

Примечание:  1  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I

2  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II 

3  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III

4  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV

Так,  V  этих  клеточных  элементов  в  процессе  АПТ  остаётся  практически  постоянной  (различия  по  группам  статистически  незначимы),  хотя  в  течение  первого  года  приёма  АП  (группы  II  и  III)  наблюдается  известная  тенденция  к  некоторому  нарастанию  по  сравнению  с  УН,  а  затем  (группы  IV  и  V),  напротив,  к  понижению.  В  целом  заметной  гиперплазии  популяции  α-клеток  в  ходе  АПТ  не  обнаружено.

Вместе  с  тем  результаты  кариометрии  α-клеток  показывают  неуклонное  и  достаточно  существенное  увеличение  СДК,  приобретающее  статистическую  значимость  уже  к  1  году  использования  АП  (группа  III).  Причём  с  этого  момента  указанный  показатель  в  каждой  последующей  группе  наблюдений  статистически  значимо  выше,  чем  во  всех  предыдущих.

  Эта  находка,  отражающая  процесс  гипертрофии  индивидуально  взятых  α-клеток,  несомненно,  ассоциируется  с  усилением  их  секреторной  функциональной  активности  [33].

Аналогична  динамики  прослеживается  со  стороны  ИФА  —  показателя,  интегрально  характеризующего  морфофункциональное  состояние  α-клеток,  обусловленное  не  столько  процессом  клеточной  гиперплазии  их  популяции  в  целом,  сколько  степенью  гипертрофии  каждой  отдельной  клетки.

Так,  величины  ИФА  статистически  значимо  увеличиваются  по  сравнению  с  УН  уже  с  самого  начала  приёма  АП  (группа  II).  Затем  (группы  III  и  IV)  происходит  относительная  стабилизация  указанного  показателя.  Однако  в  последующем  (группа  V)  вновь  наблюдается  подъём  данного  индекса,  значения  которого  превышают  таковые  во  всех  предыдущих  группах  наблюдений.  Описанные  изменения  ИФА  убедительно  свидетельствует  о  прогрессирующем  в  процессе  АПТ  нарастании  функциональной  напряжённости  α-клеток  ОЛ,  что  может  ассоциироваться  с  повышенным  риском  развития  СД  у  пациентов,  принимающих  АП.

Таким  образом,  как  патологические  сдвиги  α-клеток  ОЛ,  обусловленные  побочным  действием  АП,  так  и  их  физиологические  возрастные  изменения  [12]  имеют  однонаправленный  характер,  указывающий  на  существенное  усиление  секреторной  активности  этих  клеточных  элементов,  что  чревато  возможностью  развития  СД. 

Как  показали  другие  наши  исследования,  в  процессе  АПТ  значительно  сокращается  популяция  эндокриноцитов  островкового  аппарата  ПЖ  за  счёт  β-клеточного  компонента  [7;  10;  11].  Этот  факт  находит  своё  подтверждение  при  анализе  динамика  значений  ЭЦИ,  который  неуклонно  нарастает  по  мере  удлинения  сроков  АПТ,  что  становится  статистически  значимым  после  1  года  приёма  АП  (группы  IV  и  V).  При  этом  полученные  величины  соотношения  α-  и  β-клеток  в  этот  период  близки  к  значениям,  которые  наблюдаются  при  СД  [17;  24;  31;  39;  44;  47;  48;  52;  56]. 

Заключение

Динамика  количественных  показателей,  объективно  характеризующих  функциональную  морфологию  α-клеток  ОЛ  в  процессе  АПТ,  указывает  на  существенное  усиление  секреторной  активности  этих  клеточных  элементов  практически  сразу  после  начала  приёма  АП,  что  ассоциируется  с  нарушениями  углеводного  обмена  и  увеличением  риска  развития  СД  у  пациентов,  находящихся  на  психотропном  лечении.

Список  литературы:

1.Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия.  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с. 

2.Автандилов  Г.Г.  Основы  количественной  патологической  анатомии.  М.:  Медицина.  2002.  —  240  с. 

3.Алешкина  Г.А.  Применение  атипичных  нейролептиков  в  лечении  больных  параноидной  шизофренией,  страдающих  сахарным  диабетом  типа  2:  Дис.  …  канд.  мед.  наук.  М.,  2010.  —  143  с.

4.Бутрова  С.А.  Метаболический  синдром:  патогенез,  клиника,  диагностика,  подходы  к  лечению  //  Рус.  мед.  журн.  —  2001.  —  Т.  9,  —  №  2.  —  С.  56—60.

5.Возрастная  патология  поджелудочной  железы.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://medkarta.com/?cat=article&id=26539  (дата  обращения:  05.02.2014).

6.Возрастные  особенности  эндокринных  желез.  23.05.2012.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://otherreferats.allbest.ru/medicine/00192290_0.html  (дата  обращения:  05.02.2014).

7.Волков  В.П.  К  вопросу  о  функциональной  морфологии  эндокринной  части  поджелудочной  железы  при  антипсихотической  терапии  //  Актуальные  вопросы  патологической  анатомии  в  мирное  и  военное  время:  сб.  науч.  тр.  Всероссийской  конф.,  посвящённой  155-летию  кафедры  патологической  анатомии  Военно-медицинской  академии  им.  С.М.  Кирова,  г.  Санкт-Петербург,  Россия,  18  апр.  2014.  СПб.:  ВМедА,  2014.  —  С.  47—50.

8.Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  —  2012.  —  Гл.  4.  —  С.  85—118.

9.Волков  В.П.  Некоторые  особенности  функциональной  морфологии  эндокринной  части  поджелудочной  железы  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XХX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  2  (27).  Часть  II.  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  74—84.

10.Волков  В.П.  Новый  подход  к  оценке  морфофункционального  состояния  эндокринных  желёз  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  —  2014  —  №  9  (10).  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://7universum.com/en/med/archive/item/1589  (дата  обращения:  11.09.2014).

11.Волков  В.П.  Особенности  функциональной  морфологии  эндокринной  части  поджелудочной  железы  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  ХXIX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  3  (29).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  17—26.

12.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  А-клеток  островков  Лангерганса  поджелудочной  железы  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XХX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  11  (36).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  176—184.

13.Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  и  нейролептическая  терапия.  М.:  Медпрактика  М,  2007.  —  312  с.

14.Гринхальт  Т.  Основы  доказательной  медицины  /  пер.  с  англ.  М.:  ГЭОТАР-МЕД,  2004.  —  240  с.

15.Гублер  Е.В.,  Генкин  А.А.  Применение  непараметрических  критериев  статистики  в  медико-биологических  исследованиях.  изд.  2-е.  Л.:  Медицина,  1973.  —  141  с. 

16.Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  —  136  с.

17.Дедов  И.И.,  Петеркова  В.А.  Детская  эндокринология.  М.:  Универсум  Паблишинг,  2006.  —  600  с.

18.Инсулин  и  его  роль  в  организме.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://patofiziologiya-chel.ru  (дата  обращения:  11.02.2014).

19.Клюшин  Д.А.,  Петунин  Ю.И.  Доказательная  медицина.  Применение  статистических  методов.  М.:  Диалектика,  2008.  —  315  с. 

20.Метаболические  нарушения  при  лечении  больных  шизофренией  /  С.Н.  Мосолов,  П.В.  Рывкин,  О.В.  Сердитов  [и  др.]  //  Рус.  мед.  журн.  —  2008.  —  Т.  16,  —  №  15  (Эндокринология).  —  С.  1028—1039.

21.Морфофункциональные  изменения  поджелудочной  железы  при  старении.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://medkarta.com/?cat=article&id=26538  (дата  обращения:  05.02.2014).

22.Мосолов  С.Н.,  Кабанов  С.О.  Метаболические  нарушения  при  антипсихотической  терапии  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2003.  —  Т.  13,  —  Вып.  2.  —  С.  162—171.

23.Оганов  Р.Г.  Современные  представления  о  метаболическом  синдроме:  понятие,  эпидемиология,  риск  развития  сердечно-сосудистых  осложнений  и  сахарного  диабета  //  Междунар.  эндокринол.  журн.  —  2008.  —  №  6(18).  —  С.  36—42. 

24.Поджелудочная  железа:  гистология.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://revolution.allbest.ru/medicine/00172149_0.html  (дата  обращения:  05.02.2014).

25.Подобед  В.М.  Метаболический  синдром:  этиология,  патогенез,  диагностика,  лечение  //  Здравоохранение.  —  2005.  —  №  4.  —  С.  42—47.

26.Проблема  ожирения  в  Европейском  регионе  ВОЗ  и  стратегии  её  решения  /  под  ред.  F.  Branca,  H.  Nikogosian,  T.  Lobstein.  ВОЗ,  2009.  —  392  с.

27.Саркисов  Д.С.  Очерки  истории  общей  патологии.  М.:  Медицина,  1988.  —  336  с.

28.Саркисов  Д.С.,  Пальцев  М.А.,  Хитров  Н.К.  Общая  патология  человека.  М.:  Медицина,  1995.  —  272  с.

29.Сепетлиев  Д.  Статистические  методы  в  научных  медицинских  исследованиях.  М.:  Медицина,  1968.  —  420  с.

30.Соматические  побочные  эффекты  современной  антипсихотической  терапии:  механизмы  развития,  клинические  проявления,  роль  в  ограничении  эффективности  лечения  шизофрении  и  методы  коррекции  /  Д.С.  Данилов,  В.А.  Хохлова,  И.А.  Лапина  [и  др.]  //  Рос.  мед.  вести.  —  2008.  —  Т.  XIII,  —  №  3.  —  С.  23—33.

31.Сорокина  И.В.,  Шерстюк  С.А.  Морфологические  особенности  поджелудочной  железы  детей,  умерших  в  возрасте  до  6  месяцев,  от  ВИЧ-инфицированных  матерей  //  Морфологія.  —  2011.  —  Т.  V,  —  №  2.  —  С.  75—79.

32.Фадеев  В.В  Представление  данных  в  оригинальных  работах  и  их  статистическая  обработка  //  Пробл.  эндокринол.  —  2002  —  Т.  48,  —  №  3.  —  С.  47—48.

33.Хесин  Я.Е.  Размеры  ядер  и  функциональное  состояние  клеток.  М.:  Медицина,  1967.  —  424  с. 

34.Цыганков  Б.Д.,  Агасарян  Э.Т.  Анализ  эффективности  и  безопасности  современных  и  классических  антипсихотических  препаратов  //  Журн.  неврол.  психиат.  —  2010.  —  Т.  110,  —  №  9.  —  С.  64—70.

35.Шостак  Н.А.,  Аничков  Д.А.  Метаболический  синдром:  критерии  диагностики  и  возможности  антигипертензивной  терапии  //  Рус.  мед.  журн.  —  2002.  —  Т.  10,  —  №  27.  —  С.  1258—1261. 

36.Юнилайнен  О.А.,  Старостина  Е.Г.  Влияние  антипсихотических  препаратов  на  обмен  веществ:  лекция  //  Ожирение  и  метаболизм.  —  2012.  —  №  3.  —  С.  11—13.

37.Ahrén  B.,  Larsson  H.  Impaired  glucose  tolerance  (IGT)  is  associated  with  reduced  insulin-induced  suppression  of  glucagon  concentrations  //  Diabetol.  —  2001.  —  V.  44.  —  P.  1998—2003.

38.Decrease  in  β-cell  mass  leads  to  impaired  pulsatile  insulin  secretion,  reduced  postprandial  hepatic  insulin  clearance,  and  relative  hyperglucagonemia  in  the  minipig  /  L.L.  Kjems,  B.M.  Kirby,  E.M.  Welsh  [et  al.]  //  Diabetes.  —  2001.  —  V.  50.  —P.  2001—2012.

39.Diminished  glucagon  suppression  after  β-cell  reduction  is  due  to  impaired  β-cell  function  rather  than  an  expansion  of  the  alpha-cell  mass  /  J.J.  Meier,  S.  Ueberberg,  S.  Korbas  [et  al.]  //  Am.  J.  Physiol.  Endocrinol.  Metab.  —  2011.  —  V.  300.  —  P.  E717—E723.

40.Elayat  A.A.,  El-Naggar  M.M.,  Tahir  M.  An  immunocytochemical  and  morphometric  study  of  the  rat  pancreatic  islets  //  J.  Anat.  —  1995.  —  V.  186,  —  Pt.  3.  —  P.  629—637. 

41.Failure  of  glucagon  suppression  contributes  to  postprandial  hyperglycaemia  in  IDDM  /  S.  Dinneen,  A.  Alzaid,  D.  Turk  [et  al.]  //  Diabetol.  —  1995.  —  V.  38.  —  P.  337—343.

42.Haddad  P.M.  Antipsychotics  and  diabetes:  review  of  non-prospective  data  //  Brit.  J.  Psychiatry.  —  2004.  —  V.  184,  —  Suppl.  47.  —  P.  80—86.

43.Haupt  D.,  Newomen  J.  Hyperglycemia  and  antipsychotic  medications  //  J.  Clin.  Psychiatry.  —  2001.  —  V.  62,  —  Suppl.  27.  —  P.  15—26.

44.Henquin  J.C.,  Rahier  J.  Pancreatic  alpha  cell  mass  in  European  subjects  with  type  2  diabetes  //  Diabetologia.  —  2011.  —  V.  54.  —  P.  1720—1725.

45.Kawamori  D.,  Kulkarni  R.N.  Molecular  mechanism  underlying  the  intra-islet  regulation  of  glucagon  secretion  //  Diabetes  —  damages  and  treatments  /  prof.  E.  Rigobelo  (ed.).  2011.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.intechopen.com/books/  (дата  обращения:  12.09.2014).

46.Larsson  H.,  Ahren  B.  Islet  dysfunction  in  insulin  resistance  involves  impaired  insulin  secretion  and  increased  glucagon  secretion  in  postmenopausal  women  with  impaired  glucose  tolerance  //  Diabetes  Care.  —  2000.  —  V.  23.  —  P.  650—657.

47.Lefèbvre  Р.  Diabetes  as  a  paracrinopathy  of  the  islets  of  Langerhans  //  Eur.  Endocrinol.  —  2011.  —  V.  7,  —  №  2.  —  P.  79—83. 

48.Lefèbvre  P.J.,  Paolisso  G.,  Scheen  A.  The  role  of  glucagon  in  non-insulin-dependent  (type  2)  diabetes  mellitus  //  New  directions  in  research  and  clinical  works  for  obesity  and  diabetes  mellitus  /  N.  Sakamoto,  A.  Angel,  H.  Hotta  (eds).  Amsterdam:  Elsevier  Science,  1991.  —  P.  25—29.

49.Loss  of  inverse  relationship  between  pulsatile  insulin  and  glucagon  secretion  in  patients  with  type  2  diabetes  /  B.A.  Menge,  L.  Grüber,  S.M.  Jorgensen  [et  al.]  //  Diabetes  —  2011.  —  V.  60.  —  P.  2160—2168.

50.Meyer  J.M.,  Koro  C.E.  The  effects  of  antipsychotic  therapy  on  serum  lipids:  a  comprehensive  review  //  Schizophr.  Es.  —  2004.  —  V.  70.  —  P.  1—17.

51.Postprandial  suppression  of  glucagon  secretion  depends  upon  intact  insulin  pulsatile  secretion:  further  evidence  for  the  intraislet  insulin  hypothesis  /  J.J.  Meier,  L.L.  Kjems,  J.D.  Veldhuis  [et  al.]  //  Diabetes  —  2006.  —  V.  55.  —  P.  1051—6105.

52.Quantitation  of  endocrine  cell  content  in  the  pancreas  of  nondiabetic  and  diabetic  humans  /  Y.  Stefan,  L.  Orci,  F.  Malaisse-Lagae  [et  al.]  //  Diabetes.  —  1982.  —  V.  31,  —  №  8,  —  Pt.  1.  —  P.  694—700. 

53.Reaven  G.M.  Banting  lecture  1988.  Role  of  insulin  resistance  in  human  disease  //  Diabetes.  —  1988.  —  V.  37.  —  P.  1595—1607. 

54.Schwenkreis  P.,  Assion  H.-J.  Atypical  antipsychotics  and  diabetes  mellitus  //  World  J.  Biol.  Psychiatr.  —  2004.  —  V.  5,  —  №  2.  —  P.  73—82.

55.Unger  R.H.  Role  of  glucagon  in  the  pathogenesis  of  diabetes:  the  status  of  the  controversy  //  Metab.  —  1978.  —  V.  27.  —  P.  1691—1709.

56.Unger  R.H.,  Orci  L.  Glucagon  and  the  A  cell:  physiology  and  pathophysiology  (2  parts)  //  N.  Engl.  J.  Med.  —  1981.  —  V.  304,  —  №  25.  —  P.  1518—1524,  1575—1580. 

57.Unger  R.H.,  Orci  L.  Paracrinology  of  islets  and  the  paracrinopathy  of  diabetes  //  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA.  —  2010.  —  V.  107.  —  P.  16009—160012.

58.Williams  M.A.  Quantitative  metods  in  biology  //  Practical  metods  in  electron  microscopy  /  A.M.  Glauert  (ed.).  Amsterdam:  North-Holland,  —  1977.  —  V.  6.  —  P.  48—62.