ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА ГИДРОФОСФОРИЛИРОВАНИЯ ДЛЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ПОЛИЕНОВЫХ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ

Белахов Валерий Владимирович

канд. хим. наук, ст. науч. сотр. Технион – Израильский институт технологии (химический факультет), Хайфа, Израиль

E-mail: chvalery@techunix.technion.ac.il

Ионин Борис Иосифович

д-р. хим. наук, проф., Санкт-Петербурский технологический институт, Санкт-Петербург,Россия

E-mail: borisionin@mail.ru

USING OF METHOD OF HYDROPHOSPHORYLATION FOR CHEMICAL MODIFICATION OF POLYENE MACROLIDE ANTIBIOTICS

Valery V. Belakhov

Ph. D. (Chemistry), Senior Research Scientist,

Faculty of Chemistry, Technion – Israel Institute of Technology, Haifa 32000, Israel;

Boris I. Ionin

Dr. Sc. (Chemistry), Professor

Saint-Petersburg State Technological Institute, Saint-Petersburg, Russia

AHHOTAЦИЯ

Для химической модификации полиеновых макролидных антибиотиков использован метод гидрофосфорилирования с использованием фосфорноватистой кислоты и ароматических альдегидов. Полученные гидрофосфорильные производные полиеновых макролидных антибиотиков были малотоксичными препаратами и обладали высокой противогрибковой активностью.

ABSTRACT

The method of hydrophosphorylation was used for chemical modification of polyene macrolide antibiotics. The synthesized derivatives of polyene macrolide antibiotics were low-toxic preparations and possessed high antifungal activity.

Ключевые слова:полиеновые макролидные антибиотики; гидрофосфорилирование; химическая модификация; противогрибковая активность; токсичность.

Keywords:polyene macrolide antibiotics; hydrophosphorylation; chemical modification; antifungal activity; toxicity.

Полиеновые макролидные антибиотики (ПМА) широко используются в медицинской практике для лечения как поверхностных, так и глубоких микозов [7—9]. Основными препятствиями при использовании этих антифунгальных препаратов в лекарственной терапии микозов являются высокая токсичность, низкая растворимость в воде и снижение чувствительности к ним патогенных грибковых микроорганизмов [14, 15]. Ввиду этого поиск новых производных ПМА с улучшенными медико-биологическими свойствами продолжается.

К настоящему времени в литературе описаны различные функционально-замещенные производные ПМА, полученные в результате их химической модификации [12]. В то же время отсутствовали сведения, касающиеся получения фосфорганических производных этих антифунгальных препаратов. Как известно, фосфорорганические соединения находят широкое и разнообразное применение в различных отраслях индустрии, и промышленный выпуск их постоянно расширяется [10]. Особенно ценным свойством фосфорорганических соединений является их биологическая активность, позволяющая использовать в медицинской практике [11, 19—21]. В этой связи использование синтетических методов, разработанных в области фосфорорганической химии, для химической модификации биологически активных соединений, и прежде всего, антибиотиков является перспективным направлением для поиска высокоэффективных лекарственных препаратов.

В качестве способа химической модификации ПМА нами предложен метод гидрофосфорилирования с использованием фосфорноватистой кислоты и ароматических альдегидов. На первой стадии процесса происходит присоединение первичной аминогруппы углеводного фрагмента молекулы ПМА к карбонильной группе ароматического альдегида с образованием азометинового интермедиата. На второй стадии протекает взаимодействие фосфорноватистой кислоты по связи С=Nазометинового интеpмедиата с образованием гидрофосфорильных производных ПМА. Изученная реакция может рассматриваться как разновидность реакции Кабачника-Филдса, синтетические возможности которой обобщены в обзоре [13]. В качестве фосфорилирующего соединения применяли фосфорноватистую кислоту, являющуюся мягким гидрофосфорильным реагентом [6, 22].

С помощью разработанного метода нами синтезированы гидрофосфорильные производные леворина [4], нистатина [5], амфотерицина В [3], микогептина [2], пимарицина [24] и люцензомицина [1], которые проявили выраженную противогрибковую активность в отношении большой группы патогенных грибковых микроорганизмов и, прежде всего дрожжеподобных грибов рода Candida, и имели в 2—6 раза меньшую токсичность по сравнению с исходными антибиотиками. Химическая модификация ПМА предложенным методом позволяет вводить гидрофосфорильные группы, которые существенно увеличивают растворимость в воде полученных производных леворина, нистатина, амфотерицина В, микогептина, пимарицина и люцензомицина, что приводит к улучшению биофармацевтических свойств препаратов. Следует особо подчеркнуть, что полученные гидрофосфорильные производные ПМА были эффективны против ряда резистентных штаммов патогенных грибковых микроорганизмов, а также против возбудителей инвазивных микозов, таких как Candida albicans, Aspergillusfumigatumи Cryptococcusneoformans [1—5, 24].

Ранее нами было показано, что химическая модификация лекарственных препаратов в ряде случае приводит к изменению спектра биологичекой активности получаемых производных и снижению их токсичности [16, 19, 20, 22, 23]. Ввиду этого, дополнительными биологическими испытаниями выявлено, что гидрофосфорильные производные леворина [4], нистатина [5], амфотерицина В [3], микогептина [2] и люцензомицина [1] проявили высокую противовирусную активность в отношении ДНК-содержащего вируса осповакцины и РНК-содержащих вирусов – онкогенного вируса саркомы Рауса и инфекционного вируса гриппа типов А и В. Особый интерес представляют данные, полученные при изучении гидрофосфорильных производных этих ПМА на модели РНК-содержащего ретровируса саркомы Рауса, поскольку эта модель предложена как адекватная ретровирусная модель для скрининга и изучения препаратов против СПИДа [17, 18].

Таким образом, полученные гидрофосфорильные производные ПМА имеют меньшую токсичность по сравнению с исходными препаратами и обладают высокой антифунгальной и противовирусной активностью. Предложенный метод гидрофосфорилирования может рассматриваться как общий способ химической модификации ПМА, позволяющий получать гидрофосфорильные производные с улучшенными фармакологическими свойствами и расширенным спектром биологического действия.

Список литературы:

1. Белахов В.В., Колодязная В.А., Ионин Б.И. // Хим. пром. 2012. Т. 89. Вып. 2. С. 64—76.
2. Белахов В.В., Шенин Ю.Д. // Хим.—фарм. журн. 2007. Т. 41. Вып. 6. С. 26—30.
3. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Аравийский Р.А., Штильбанс Е.Б. // Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41. Вып. 7/8. С. 4—8.
4. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Ионин Б.И. и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 1990. — Т. 35. — Вып. 8. — С. 31—35.
5. Белахов В.В., Шенин Ю.Д., Ионин Б.И. и др. // Хим.—фарм. журн. 1991. Т. 25. Вып. 11. С. 45—48.
6. Белахов В.В., Юделевич В.И., Ионин Б.И. и др. // Журн. общ. хим. 1988. Т. 58. № 6. C. 1193—1206.
7. Веселов А.В. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007. Т. 9. № 1. C. 73—80.
8. Катлинский А.В., Сазыкин Ю.О., Бибикова М.В., Орехов С.Н. // Антибиотики и химиотерапия. 2003. Т. 48. № 9. С. 20—27.
9. Климко Н.Н., Колбин А.С. // Проблемы медицинской микологии.2005. Т. 7. № 3. С. 3—11.
10. Корбридж Д. Фосфор: основы химии, биохимии, технологии. М.: Мир, 1982. С. 416—429.
11. Нифантьев Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений. Москва: Наука, 1983. С. 55—59.
12. Соловьева С.Е., Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н. // Успехи химии. 2011. Т. 80. Вып. 2 С. 115—138.
13. Черкасов Р.А., Галкин В.И. // Успехи химии. 1998. Т. 67. № 10. С. 940—968.
14. Шенин Ю.Д., Белахов В.В. // Антибиотики и химиотерапия.1997. Т. 42. № 4. C. 34—46.
15. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Аравийский Р.А. // Хим.—фарм. журн.1993.Т. 27. № 2. С. 14—21.
16. Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Аравийский Р.А. – В кн.: “Фармация XXIвека: достижения, проблемы и пути их решения”. Труды Санкт—Петербургской гос. химико—фармацевт. академии. Санкт—Петербург: изд—во СПГХФА,2008. Т. IV.С. 104—109.
17. Шнейдер М.А. // Молек. генетика, микробиология и вирусология. 1984. Вып. 5. С. 41—46.
18. Шнейдер М.А, Чижов Н.П. // Вопр. вирусологии. 1986. Т. 31. Вып. 1. С. 18—31.
19. Юделевич В.И., Ионин Б.И. Фосфорорганические лекарственные препараты. Санкт—Петербург: Теза, 1995. С. 58—65.
20. Юделевич В.И., Комаров Е.В., Ионин Б.И. //Хим.—фарм. журн. 1985. Т. 19. № 6. С. 668—685.
21. Юделевич В.И., Комаров Е.В., Ионин Б.И. – В кн.: Фосфорорганические и кремнийорганические соединения, межвузовск. сборник научн. трудов. Ленинград. 1985. С. 104—133.
22. Юделевич В.И., Соколов Л.Б., Ионин Б.И. //Успехи химии. 1980. Т. 49. № 1. С. 92—117.
23. Belakhov V.V., Shenin Yu.D., Araviisky R.A. and Ionin B.I. – In Book: “Strategic Problems of Word’s Science”. 2009. Przemysl (Poland). P. 7—10.
24. Belakhov V.V., Shenin Yu.D., Ionin B.I. // Rus. J. Gen. Chem.2008. Vol. 78. No. 2. P. 305—312.