ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ АЛКОГОЛЬНЫХ ПСИХОЗОВ

Кущёва Надежда Сергеевна

 заочный аспирант КГМУ, г.  Курск

Е-mail: kuscheva@mail.ru

Трубникова Елена Владимировна

канд. биол. наук, доцент КГМУ, г. Курск

E-mail: tr­

Кущёв Дмитрий Владимирович

заочный аспирант КГМУ, г. Курск

E-mail: kuschevdv@mail.ru

Известно, что наследственную предрасположенность к алкоголизму на фенотипическом уровне можно изучать с помощью генетических маркеров, возможно отражающих их связь с заболеванием [2, 3]. Многие авторы говорят о существовании биологической предрасположенности к алкоголизму, закрепленной на генетическом уровне [1, 4, 5, 6], однако природа и механизмы наследования при алкогольных психозах  до настоящего времени остаются неясными.

Цель настоящей работы − поиск маркеров повышенного риска развития алкогольных психозов путем проведения молекулярно-генетического анализа ДНК-маркеров основных ферментов метаболизма этанола: цитохрома Р450 CYP 2E1, альдегиддегидрогеназы (ALDH) и алкогольдегидрогеназы (ADH), представленных в таблице 1.

Таблица 1. Полиморфизм генов ферментов метаболизма этанола

Предполагалось, что в случае связи вариантов полиморфных локусов генов ферментов метаболизма этанола с генетической предрасположенностью к алкогольным психозам, будет наблюдаться накопление или элиминация определенных аллелей.

Выделение геномной ДНК осуществляли из замороженной (-20°С) венозной крови стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Для проведения настоящего исследования нами была использована гомогенная по этническому составу популяционная выборка неродственных индивидов русской национальности, проживающих на территории Центрально-Чернозёмного региона Российской Федерации. С учетом поставленных целей и задач обследовано 243 пациента, страдающих алкогольной зависимостью.

Экспериментальную группу составили 122 больных алкогольной зависимостью 2 стадии, перенесших алкогольные психозы. Критерием включения в исследование являлся диагноз острого алкогольного психоза: алкогольного делирия и алкогольного галлюциноза. Так как особенностью проявления алкогольных психозов у больных из экспериментальной выборки является их формирование на фоне хронического течения алкогольной зависимости, в качестве контрольной выборки мы рассматривали группу лиц (121 пациент) с верифицированным диагнозом «алкогольная зависимость», не имевших в анамнезе алкогольных психозов.

Критериями невключения в обеих группах являлись алкогольные энцефалопатии с грубыми интеллектуально-мнестическими нарушениями и деформацией личности, коморбидная патология алкоголизма с эндогенными психическими заболеваниями, тяжелыми органическими поражениями головного мозга, а также сочетанное употребление алкоголя с другими психоактивными веществами.

На основании первичных данных были произведены расчеты частот аллелей и генотипов полиморфизмов генов ферментов метаболизма этанола в обеих группах.

Распределение частот генотипов полиморфизмов генов ферментов метаболизма алкоголя и их соответствие популяционному равновесию Харди-Вайнберга (РХВ) проводилась раздельно в группах больных алкоголизмом и больных алкоголизмом, перенесших алкогольный психоз, в связи с тем, что одной из причин отклонения генотипических частот от РХВ в группе «случай» может быть связь данного полиморфизма с предрасположенностью к болезни (Feder J.N., 2006; Nielsen D.M., 1999).

Нами обнаружено статистически значимое отклонение частот генотипов от РХВ в шести случаях из двенадцати: ALDH 2 357 A>G, ADH 1C 350 I>V, ADH 1C 350 I>V 2; ALDH 2 487 G>L 1; ALDH 2 487 G>L 2; ADH 2 47 H>R 2. Остальная половина полиморфизмов у больных с алкогольной зависимостью находились в соответствии с равновесием Харди-Вайнберга.

Выявленные отклонения в основном были связаны со снижением гетерозиготности в анализируемой группе (значение р варьировало от 0,05 до 0, 001). Лишь в одном случае наблюдалось повышение количества гетерозиготных носителей от теоретически ожидаемого за счёт уменьшения количества представителей с диким и мутантными вариантами генотипов. Это был ген алкогольдегидрогеназы (ADH 2 47 H>R 2), χ2=28,64, при р=0,003. Подобные отклонения обусловлены спецификой контрольной группы, выбранной для настоящего исследования. Отклонение от равновесия по Харди-Вайнбергу в данном случае говорит о накоплении у больных алкоголизмом соответствующих мутантных генотипов, об их протекторном действии на формирование заболевания.

В группе больных алкоголизмом, отягощенным алкогольными психозами, отклонение от равновесия по Харди-Вайнбергу наблюдалось в трёх случаях. Отклонения по двум полиморфизмам − ген 2 альдегиддегидрогеназы, локус 487, полиморфизм глутамин-лейцин 1(ALDH 2 487 G>L 1) и ген 2 альдегиддегидрогеназы, локус 487, полиморфизм глутамин-лейцин 2 (ALDH 2 487 G>L 2) − дублировали отклонения в выборке больных алкоголизмом (контроле): χ2=9,35 при р=0,002 и χ2=27,78 при р=0,0001, соответственно. В то же время отклонение по ADH 4 RS 1800759, ген 4 алкогольдегидрогеназы, локус 1800759, полиморфизм аргинин-серин обнаруживалось впервые, χ2=4,20 при р=0,04. Осуществлялось оно также за счет снижения гетерозиготности в группе.

В остальных случаях уровень наблюдаемой гетерозиготности не превышал теоретически ожидаемых значений и полиморфизмы генов метаболизма этанола находились в соответствии с равновесием Харди-Вайнберга.

Анализ сравнения частот аллелей между группами позволил выявить 5 вариантов аллелей, у которых частота встречаемости в группе больных, перенесших алкогольные психозы, значимо отличалась (с уровнем значимости 0,05) от этой частоты в группе больных алкоголизмом.  Предрасположенность к развитию алкогольных психозов ассоциировалась с аллельными вариантами пяти полиморфных генов ферментов метаболизма этанола: цитохром - P450-зависимой монооксигеназы (CYP 2E1, локус 1053, полиморфизм цитозин-тимин); двух полиморфизмов альдегиддегидрогеназы (ALDH 2, ген 2 локус 357, полиморфизм аденил-гуанин, и ALDH 2, ген 2, локус 487, полиморфизм глутамин-лейцин1; двух полиморфизмов генов алкогольдегидрогеназы (ADH 1C, ген 1С, локус 272, полиморфизм аргинин-гуанин, и ADH 1C, ген 1С локус 350, полиморфизм изолейцин-валин 2).

Во всех случаях частоты вариантных аллелей генов в группе больных с алкогольными психозами были выше частот в группе больных алкоголизмом, не отягощенным алкогольными психозами: для рецессивного аллеля G гена ADH 1C 272 R>G – OR=2,00; 95% CI 1,14-3,52; для аллеля V гена ADH1 C350 I>V 2 – OR=1,61; 95% CI 1,80-3,85; для аллеля L гена ALDH2 487 G>L 1 – OR=1,58; 95% CI 1,06-2,35; для аллеля Т гена CYP 2E1 1053 C>T – OR=1,91; 95% CI 1,01-3,61; для аллеля G гена ALDH 2 357 A>G – OR=5,23; 95% CI 3,11 – 8,80.

Полученные данные способствуют расширению представлений об этиопатогенетических механизмах алкоголизма, осложненного психотической симптоматикой, нуждаются в продолжении исследования для их возможного использования в разработке лечебно-реабилитационных программ.

Список литературы

1.Анохина И.П. Генетика алкоголизма и наркоманий. // Руководство по наркологии, 2002. – Т. 1. – С. 140 – 160. 

2.            Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. 3-е издание, испр. и доп. – М.:  Гэотар-Медиа, 2004. –  480 с.

3.Ванюков М.М., Москаленко В.Д., Каган Б.М. Алкоголизм и наследственность: биологические основы подверженности алкоголизму (обзор) Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. −1987. −№ 4, С. 3-8.

4.Иванец Н.Н., Винникова М.А. Металкогольные (алкогольные) психозы: Руководство по наркологии/ Под ред. Н.Н. Иванца. −М.: Медпрактика-М, 2002. Т. 1. - С. 233-268.

5. Полтавец В.И. Наследственные и средовые факторы в возникновении алкоголизма: автореф. дис... д - ра мед. наук: Днепропетровск, 1987. – 33 с.

6.Cloninger C.R. Genetic heterogeneity and the classification of alcoholism / C.R. Cloninger, S. Sigvardsson, S.B. Gilligan et al. //Adv. Alcohol. Subst. Abuse. − 1988. № 7 (3-4). −  P. 3-16.