ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ ПРИ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ: КОМПЛЕКСНЫЙ СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ПАТОМОРФОЛОГИИ МИОКАРДА

SUDDEN CARDIAC DEATH AT THE ANTIPSYCHOTIC CARDIOMYOPATHY: COMPLEX STATISTICAL ANALYSIS OF QUANTITATIVE PATHOMORPHOLOGY OF THE MYOCARDIUM

Vladimir Volkov

candidate of medical sciences,

Russia, Tver

АННОТАЦИЯ

С помощь морфометрии и комплексного статистического алгоритма изучены изменения миокарда, развивающиеся при внезапной сердечной смерти пациентов c нейролептической кардиомиопатией. Исследование позволяет дать объективную интегральную характеристику указанных патоморфологических сдвигов одновременно по трем позициям – лабильности, чувствительности и информативности.

ABSTRACT

By means of morphometry and of complex statistical algoritm the changes of a myocardium developing at a sudden cardiac death of patients with a neuroleptic cardiomyopathy are studied. Research allows to giving the objective integrated characteristic of the specified pathomorphological shifts at the same time on three positions – lability, sensitivity and informational content.

Ключевые слова: внезапная сердечная смерть, нейролептическая кардиомиопатия, патоморфология миокарда, морфометрия, комплексный статистический анализ.

Keywords: sudden cardiac death, neuroleptic cardiomyopathy, pathomorphology of myocardium, morphometry, complex statistical analysis.

Побочный кардиотоксический эффект присущ всем антипсихотическим (нейролептическим) препаратам (АП) [3; 14; 30; 33; 41]. При достаточно длительной антипсихотической терапии (АПТ) у части больных кардиотоксичность АП реализуется в качественно новое патологическое состояние органа-мишени – развивается нейролептическая кардиомиопатия (НКМП) [3; 8–10], одной из причин смерти при которой, особенно вне терминальной стадии заболевания, является внезапная сердечная смерть (ВСС) [3; 4; 8; 10].

В настоящее время ВСС рассматривается как быстро наступив­шая неожиданная смерть от остановки сердца на фоне кажущегося здоровья [29; 36; 37]. Основным, наиболее частым механизмом ВСС, в том числе связанной с приемом АП, является развитие тяжелых желудочковых нарушений ритма [29; 32; 38; 42; 44], обусловленных электричес­кой нестабильностью миокарда [26; 38; 40; 43].

Как показывают многочисленные исследования, данное состояние сердечной мышцы имеет определенную структурную основу [10; 16–18; 26]. Однако большинство морфологических работ, касающихся изменений миокарда при ВСС, выполнены в описательном ключе. Этого, учитывая принципы доказательной медицины [20; 23], на современном этапе развития медицинской науки оказывается явно недостаточно для точной и объективной оценки наблюдающихся явлений, а также установления возможных закономерностей морфогенеза патологических сдвигов в мышце сердца, обусловливающих наступление ВСС. Становится необходимостью широкое использование объективных количественных методов исследования, в частности морфометрического [1; 2; 13].

Кроме того, математическая (статистическая) обработка полученных количественных данных должна проводиться адекватными и разнообразными способами [23].

Исходя из сказанного, представляет известный интерес проследить и математически оценить количественные изменения различных структур миокарда при ВСС больных, страдающих НКМП, так как исследований в этом направлении не проводилось. Этот аспект проблемы ВСС и явился целью настоящей работы.

Материал и методы

Морфометрически изучен миокард 58 умерших больных шизофренией (возраст 16–57 лет), получавших АПТ. Материал разделен на три группы: I – 24 пациента, страдавшие НКМП и умершие от различных причин, кроме ВСС; II – 13 больных без НКМП, которых зафиксирована ВСС; III – 21 умерший внезапно при наличии НКМП. Анализ данных проведен в двух направлениях. Во-первых, прослежены изменения микроструктуры миокарда при ВСС больных НКМП (сравнение групп I–III). Во-вторых, изучено влияние наличия НКМП на морфологию сердечной мышцы в случаях ВСС (сравнение групп II–III).

Для гистологического исследования парафиновые срезы образцов из различных отделов левого желудочка сердца окрашивались гематоксилином и эозином. Соответствующие объекты изучались в 10 разных полях зрения микроскопа при необходимых увеличениях. Объем изучаемых структур миокарда определялся методом точечного счета, замеры проводились с помощью окуляр-микрометра [1; 2; 13]. Вычислялись такие показатели, как зона перикапиллярной диффузии (ЗПД), индекс Керногана (ИК), стромально-паренхиматозное отношение (СПО), частота интерстициального отека (ЧИО), удельный объем гипертрофированных (УОГК), атрофированных (УОАК) и дистрофичных (УОДК) кардиомиоцитов (КМЦ). Приведенные параметры характеризуют морфофункциональное состояние трех структурных компонентов миокарда: микроциркуляторного русла (МЦР) – ЗПД и ИК; стромы или внеклеточного матрикса (ВКМ) – СПО и ЧИО; сократительной паренхимы, то есть КМЦ – УОГК, УОАК и УОДК.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью компьютерной программы “Statistica 6,0” с уровнем значимости различий 95 % и более (p≤0,05). Для анализа результатов использован разработанный нами комплексный статистический алгоритм исследования [5; 6], что позволило получить объективную информацию об изученных количественных морфологических показателях миокарда одновременно по трем их характеристикам – лабильности, чувствительности и информативности (I_х).

Указанный алгоритм включает в себя расчет предложенного нами индекса различия (М_Δ), определение «размера эффекта» по J. Cohen (Cohen's d effect size), применение информационного анализа. Коротко о каждом из них.

Степень выраженности изменений изучаемых признаков (уровень их лабильности) устанавливает М_Δ, выраженный в процентах и получаемый при сравнении значений частоты (М_х) в группах исследования по сравнению с контролем. При этом учитываются абсолютные значения величин М_Δ, так как знак показывает лишь вектор направленности изменений, а не их величину. Важно также, чтобы различия сравниваемых признаков были статистически значимы, иначе, при стабильных значениях показателей, их лабильность равна нулю.

Коэффициент Коэна (d’C) [31; 34; 35] в количественном выражении характеризует как силу непосредственно воздействия того или иного вредоносного агента, с одной стороны, так и степень индивидуальной устойчивости к нему каждой из соответствующих «мишеней», с другой [5; 6]. Напротив, чувствительность объекта «атаки» к деструктивному воздействию является величиной, прямо противоположной резистентности, то есть обратно пропорциональна «размеру эффекта».

И в этом случае различия показателей в сравниваемых выборках также должны быть статистически существенны. Это по своему определению подразумевает описываемый математический метод, изучающий величину этих различий.

Информационный анализ устанавливает информативность отдельного признака, представленную в цифровом выражении и показывающую его диагностическую значимость среди прочих признаков [11; 12; 19; 21; 22; 45]. И здесь расчет I_х можно производить лишь при наличии статистически значимых различий между сравниваемыми средними величинами, а также не следует учитывать признаки с показателем I_х меньше 0,5 [1; 11; 12; 21; 22; 35].

Заключительная часть работы представляет собой комплексный анализ итогов предыдущих ее этапов. Производится расчет суммы рангов (Σ_р-г) трех ранговых рядов (М_Δ, d’C и I_х) изученных признаков и выведение рейтинга (Rt) последних. Этот интегральный индекс объективно характеризует каждый морфометрический показатель с трех различных сторон, учитывая, как уже отмечалось, одновременно его лабильность, чувствительность и I_х [5; 6].

Результаты и обсуждение

В табл. 1 представлены этапы проведенного исследования и его итоговые данные.

В отличие от случаев наступления ВСС у пациентов, хотя и принимающих АП, но не страдающих НКМП, когда остро развившееся фатальное состояние накладывает серьезный отпечаток на морфологию миокарда [10], при наличии НКМП все выглядит совершенно по-другому.

Сравнение количественных показателей структуры миокарда в группах I и III (табл. 1–А) показывает, что заметных расстройств микроциркуляции при наступлении ВСС у больных НКМП не наблюдается. Можно говорить лишь о некоторой статистически неподтвержденной тенденции к паретическому расширению сосудистого русла (некоторое снижение ИК) и разобщению нутритивных капилляров и КМЦ (небольшое увеличение ЗПД).

Таблица 1.

Анализ морфометрических показателей миокарда при ВСС на фоне НКМП

Примечание: A…E – этапы исследования; * – статистически значимые различия с гр. I; ** – статистически значимые различия с гр. II; ранжирование МΔ и Iх по возрастанию; ранжирование d’C по убыванию

Нужно полагать, глубокие изменения МЦР при НКМП, развивающиеся самыми первыми уже в латентную стадию заболевания и уходящие в дальнейшем на второй план [7], лишают микрососуды свойственного им уровня реактивности.

Показатели состояния ВКМ миокарда при ВСС на фоне НКМП также не претерпевают существенных изменений – различия значений СПО и ЧИО в сравниваемых группах I и III статистически незначимы. Абсолютно то же самое прослеживается и в отношении таких показателей, характеризующих КМЦ, как УОГК и УОАК. Единственным из изученных показателей, отвечающим на развитие такой фатальной ситуации, как ВСС, и служащим отражением материальной основы электрической нестабильности миокарда, является УОДК. Его изменения при ВСС у больных НКМП значительны (М_Δ почти 400 %) и статистически достоверны.

Таким образом, все количественные параметры сердечной мышцы, изменения которых требуют достаточно длительного времени, что и наблюдается в процессе морфогенеза НКМП, при наступлении ВСС остаются без каких-либо патологических сдвигов. Поэтому применение алгоритма собственного комплексного статистического анализа при сравнении групп I и III невозможно.

Из сказанного следует, что НКМП вызывает в миокарде необратимые нарушения, приводит его к своеобразной «косности», практически почти лишая возможности реагировать на какие-либо воздействия, в частности наступление ВСС. Не исключено, что описанное морфо-функциональное состояние мышцы сердца при НКМП сродни, а возможно, и тождественно, наблюдаемой при ишемической кардиомиопатии гибернации миокарда [15; 27; 39]. Ведь принципиальных морфологических различий между обоими заболеваниями не обнаружено [9]. К тому же они имеют во многом сходный патогенез [7; 25].

Напротив, сравнительное изучение групп II и III дает богатый материал для выявления определенных закономерностей. Так, в обеих выборках подавляющее большинство рассматриваемых морфометрических параметров миокарда, за исключением ЧИО, статистически значимо различаются (табл. 1–А), что позволяет провести их комплексный анализ согласно предложенному нами алгоритму, кратко рассмотренному выше [5; 6]. При этом ЧИО в разработку не включается.

В отличие от первой части исследования, в группе III уровень показателей, характеризующих хронически протекающие процессы в различных компартментах мышцы сердца, свойственные морфогенезу НКМП, значительно превышает таковой в группе II. Об этом наглядно свидетельствуют величины их М_Δ (табл. 1–В). Расположение по возрастающей значений этого индекса дает такой ранжированный ряд, отражающий степень лабильности изученных показателей: ИК, ЗПД, УОГК, УОАК и УОДК (на равных), СПО.

Среднее значение рангов М_Δ (М_МΔ) показывает, что в целом наиболее лабильны параметры, характеризующие состояние КМЦ (М_МΔ составляет 4,0). Среди них следует отметить такой показатель, как УОДК, возрастающий в группе III более чем вдвое. Он характерен для остро развивающегося процесса повреждения КМЦ, характерного в значительно большей мере для ВСС, чем для НКМП как таковой [9; 10]. Однако и при последней этот процесс имеет место и нередко достаточно отчетливо выражен, особенно в терминальной стадии [9; 10]. Поэтому при ВСС, осложняющей течение НКМП, паренхиматозные дистрофически-дегенеративные изменения миокарда, присущие как ВСС, так и НКМП, взятым по отдельности, суммируются и взаимно отягощают друг друга, приводя к более глубоким патологическим сдвигам.

В этом плане патогенез отмеченных клеточных повреждений сердечной мышцы сходен в обеих парах сравниваемых групп исследования (I–III и II–III). В описательной морфологии миокарда при ВСС они определяются как фуксинофильная дегегнерация КМЦ, феномен гиперрелаксации, диссоциация КМЦ («фрагментация мышечных волокон» по старой терминологии [029=]), контрактурные повреждения [16–18; 24; 26; 28].

Рассмотренные острые изменения КМЦ могут являться, с одной стороны, следствием развития ВСС, а с другой, материальным базисом возникновения электричес­кой нестабильности миокарда, обусловливающей развитие тяжелых аритмий и ВСС [26; 38; 40; 43]. Второе утверждение также имеет право на существование и выглядит вполне убедительно.

Определения d’C (табл. 1–C) выявляет, что из шести рассчитанных значений d’C по два соответствуют малой (ЗПД и ИК), средней (УОГК и УОАК) и большой (СПО и УОДК) величине эффекта.

Ранжирование показателей по мере убывания «размера эффекта» следующее: УОДК, СПО, УОГК, УОАК, ЗПД, ИК. При этом чувствительность перечисленных показателей в таком же порядке возрастает.

Исходя из средних значений рангов d’C (М_d’C) трех структурных составляющих миокарда, можно констатировать, что наиболее чувствительным является МЦР (М_d’C равен 5,5).

Результаты информационного анализа количественных показателей микроструктуры миокарда при ВСС, связанной с наличием НКМП, позволяет построить следующий ряд, ранжированный по возрастанию их I_х (табл. 1–D): ИК, ЗПД, УОАК, УОГК, УОДК, СПО. Все изученные показатели достаточно информативны, особенно СПО и УОДК, что предоставляет возможность оценить степень важности тех или иных изменений миокарда при НКМП, закончившейся ВСС.

Величина среднего ранга I_х каждого структурного компонента мышцы сердца (М_Iх) говорит о наиболее серьезном влиянии на ее патоморфологию нарушений повреждений КМЦ (М_Iх равен 4,0).

Окончательную объективную оценку роли патологических сдвигов рассматриваемых показателей микроструктуры миокарда дает расчет их Rt путем определения Σ_р-г трех ранговых рядов (М_Δ, d’C и I_х), представленный в табл. 1–E. Полученный Rt интегрально характеризует изменения сердечной мышцы при НКМП, осложненной ВСС, одновременно по трем составляющим (лабильность, чувствительность и I_х).

По величине Rt первую позицию занимает СПО; далее следуют УОАК и УОДК. Средние арифметические Rt (М_Rt) показывают, что среди трех структурных компонентов миокарда лидируют КМЦ (М_Rt составляет 4,0).

Заключение

Использование комплексного статистического алгоритма для изучения изменений морфометрических показателей миокарда при ВСС, связанной с наличием у пациентов НКМП, позволяет дать их объективную интегральную характеристику одновременно по трем составляющим – лабильности, чувствительности и I_x.

Проведенное исследование показывает, что наиболее ценными в плане морфологической диагностики являются (в порядке убывания) изменения таких количественных показателей микроструктуры миокарда, как СПО, УОАК и УОДК. В целом наиболее лабильными, а также одновременно чувствительными и информативными являются параметры, характеризующие морфофункциональное состояние КМЦ, то есть сократительной паренхимы сердечной мышцы.

Список литературы:

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. – М: Медицина, 1980. – 216 с.
2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. – М.: Медицина, 2002. – 240 с.
3. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 2. –С. 41–45.
4. Волков В.П. Внезапная сердечная смерть при шизофрении // Псих. здоровье. – 2013. – № 1. – С. 50–54.
5. Волков В.П. Интегральная статистическая оценка количественных показателей в морфологических исследованиях: корригированный алгоритм // Universum: Медицина и фармакология: электрон. научн. журн. – 2016. – № 6 (28). – [Электронный ресурс]. – URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/3286 (Дата обращения: 17.06.2016).
6. Волков В.П. К оценке показателей в морфологических медико-биологических исследованиях: коррекция подхода к новому комплексному статистическому алгоритму // Бюл. науки и практики. Электрон. журн. – 2016. – № 6 (7). – С. 75–84. – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.bulletennauki.com/#!volkov-3/wo8lt (Дата обращения: 15.06.2016).
7. Волков В.П. К патогенезу нейролептической кардиомиопатии // Актуальные вопросы медицинских морфологических дисциплин: монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2014. – Гл. 1. – С. 10–29.
8. Волков В.П. Клиническая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные проблемы терапевтической клиники: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 4. – С. 64–116.
9. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные вопросы патологической анатомии и судебной медицины: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 3. – С. 50–85.
10. Волков В.П. Морфологические основы внезапной сердечной смерти больных шизофренией // Морфологические основы патологии: монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2015. – Гл. 2. – С. 30–57.
11. Генкин А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных. Программный комплекс ОМИС. – СПб.: Политехника, 1999. – 191 с.
12. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. – Л.: Медицина, 1978. – 296 с.
13. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. – Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988. – 136 с.
14. Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения: клин. руководство / пер. с англ. / под общ. ред. проф. С.Н. Мосолова. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 192 с.
15. Жданов В.С., Соколова Р.И. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станнинга» миокарда // Кардиология. – 2005. – № 9. – С. 73–78.
16. Кактурский Л.В. Внезапная сердечная смерть (клиническая морфология). – М.: Медицина для всех, 2000. – 127 с.
17. Кактурский Л.В. Внезапная сердечная смерть: современное состояние проблемы // Арх. пат. – 2005. – Т. 67, № 3. – С. 8–11.
18. Кактурский Л.В., Рыбакова М.Г., Кузнецова И.А. Внезапная сердечная смерть (морфологическая диагностика): пособие для врачей. – ГПАБ, 2008. – Вып. 100. – 80 с.
19. Кактурский Л.В., Свищев А.В. Определение информативности различия средних показателей в морфометрических исследованиях // Арх. пат. – 1982. – Т. 44, № 7. – С. 78–79.
20. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. Доказательная медицина. Применение статистических методов. – М.: Диалектика, 2008. – 315 с.
21. Копьева Т.Н., Кактурский Л.В. Определение диагностической информативности неспецифических морфологических признаков // Арх. пат. – 1976. – Т. 38, № 12. – С. 60–63.
22. Кульбак С. Теория информации и статистика / пер. с англ. – М: Наука, 1967. – 408 с.
23. Леонов В. Цели, возможности и проблемы использования биостатистики в доказательной медицине: доклад // От доказательной медицины к доказательному здравоохранению: конф. по доказательной медицине (Ереван, 24–26 сентября 2015 года). – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.biometrica.tomsk.ru/Leonov_Erevan_2015.pdf (Дата обращения: 06.06.2016).
24. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце. – Новосибирск: Наука, 1991. – 352 с.
25. Пауков В.С., Гавриш А.С., Кричкевич В.А. Функциональная морфология ишемической кардиомиопатии // Арх. пат. – 2014. – Т. 76, № 6. – С. 12–21.
26. Порсуков Э.А. Современные морфологические критерии внезапной сердечной смерти // Суд.-мед. эксперт. – 2009. – № 4. – С. 7–11.
27. Сайфутдинов Р.Г., Мухаметшина Г.А., Галлямов Н.В. Новые ишемические синдромы: ишемическое прекондиционирование, станнинг и гибернация // Практ. мед. – 2006. – № (2) 16. – С. 12–14.
28. Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А. Гистопатология очаговых метаболических повреждений миокарда. – Новосибирск: Наука, 1972. – 212 с.
29. Abdelmawla N., Mitchell A.J. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 1: Risk factors and mechanisms // Adv. Psychiatr. Treat. – 2006. – Vol. 12. – P. 35–44.
30. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study / D.M. Coulter, A. Bate, R.H.B. Meyboom [et al.] // Br. Med. J. – 2001. – Vol. 322, № 7296. – P. 1207–1209.
31. Applied multiple correlation/regression analysis for the behavioral sciences / J. Cohen, P. Cohen, S.G. West [et al.]. – Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 2003. – 736 р.
32. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death / W.A. Ray, C.P. Chung, K.T. Murray [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 225–235.
33. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. – 2000. – Vol. 23, № 3. – P. 215–228.
34. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences – 2nd ed. – Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 1988. – 567 р.
35. Cohen J. The cost of dichotomization // App. Psychol. Measurement 1983. – Vol. 7. – P. 249–253.
36. De la Grandmaison G.L. Is there progress in the autopsy diagnosis of sudden unexpected death in adults? // Forensic Sci. Int. – 2006. – Vol. 156, № 2–3. – P. 138–144.
37. Fragkouli K., Vougiouklakis T. Sudden cardiac death: an 11-year postmortem analysis in the region of Epirus, Greece // Pathol. Res. Pract. – 2010. – Vol. 206, № 10. – P. 690–694.
38. Goldstein S., Bayes-de-Luna A., Gumdo-Soldevila J. Sudden cardiac death. – Armonk: Futura 1994. – 343 p.
39. Hibernating myocardium: diagnosis and patient outcomes / A.F. Schinkel, J.J. Bax, D. Poldermans [et al.] // Curr. Probl. Cardiol. – 2007. – Vol. 32. № 7. – P. 375–410.
40. Hidden cardiac lesions and psychotropic drugs as a possible cause of sudden death in psychiatric patients: a report of 14 cases and review of the literature / D. Frassati, A. Tabib, B. Lachaux [et al.] // Can. J. Psychiatry. – 2004. – Vol. 49. – 100–105.
41. Mackin P. Cardiac side effects of psychiatric drugs // Hum. Psychopharmacol. – 2008. – Vol. 23, Suppl. 1. – P. 3–14.
42. Mechanisms underlying conduction slowing and arrhythmogenesis in nonischemic dilated cardiomyopathy / F.G. Akar, D.D. Spragg, R.S. Tunin [et al.] // Circ. Res. – 2004. – Vol. 2. – P. 2–7.
43. Podrid Ph. J., Kowey P.R. Handbook of cardiac arrhythmia. – Baltimore: Williams a. Wilkins, 1996. – 459 p.
44. Witchel H.J., Hancox J.C., Nutt D.J. Psychotropic drugs, cardiac arrhythmia, and sudden death // J. Clin. Psychopharmacol. – 2003. – Vol. 23. – P. 58–77.
45. Zubritsky A. The application of informative analysis in clinical pathology // Scripta periodica. – 2000. – Vol. 3, № 1. – P. 51–52.