НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ХРОНИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА И ПРОБЛЕМЫ СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ

A NEW LOOK AT CHRONIC DISEASES OF MAN AND PROBLEMS OF MODERN MEDICINE

Alla Zelenskaya

obstetrician-gynaecologist, the pensioner,

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

Актуальность: практически любой человек в течение жизни раньше или позже вынужденно сталкивается с проблемами личного здоровья в виде самых разных хронических неинфекционных заболеваний [13].

Методы: представленная концепция сформировалась на основе знаний по общей физиологии человека, собственного клинического опыта ведения гинекологических больных и беременных с разнообразной патологией, что требовало постоянно пополняемых знаний в разных областях медицины [12].

Целью является приглашение к дискуссии всех заинтересованных профессионалов.

С точки зрения автора основой физического существования человека является сохранная и по возможности правильная функция надпочечников (Н), многогранно и надёжно взаимосвязанная со всеми процессами саморегуляции гомеостаза организма, страхуемая центральной нервной системой (ЦНС) через периферические отделы вегетативной нервной системы (ВНС), автономную (метасимпатическую) ВНС, а также всеми эндокринными органами. Развитие конкретных хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) у каждого человека, как компенсаторных реакций, определяется и опосредуется индивидуальными особенностями его фолатного цикла [3] и зависит от состояния его генома.

ABSTRACT

Relevance: almost any person in the course of life sooner or later forced to face problems of personal health in the form of a variety of chronic non-communicable diseases [13].

Methods: the concept was formed on the basis of General knowledge on human physiology, their clinical experience in the management of gynecological patients and pregnant women with various pathologies, requiring a constantly updated knowledge in different fields of medicine [12].

The purpose is for discussion of all interested professionals.

From the point of view of the author of the physical basis of human existence is safe and proper function of the adrenals, multifaceted and interconnected securely and insure all functions of the Central nervous system through the peripheral divisions of the autonomic nervous system and endocrine organs.

The development of specific chronic diseases every man, as a compensatory reaction, is defined and mediated by the individual characteristics of its folate cycle [3] and depends on the state of its genome.

Ключевые слова: болезнь, жизнь и смерть человека, надпочечники, регуляторные механизмы, фолатный цикл.

Keywords: the life, the death of a person, adrenals, regulatory mechanisms, the disease, regulatory mechanisms, folate cycle.

Часть I. Регуляторные механизмы физической жизни и смерти человека.

НАДПОЧЕЧНИКИ [2; 10] – парные эндокринные железы, являющиеся для нашего организма «дирижёром», синхронизирующим и оптимизирующим его функционирование на протяжении всей жизни, начиная со 2-го триместра внутриутробного существования. Их гормоны: глюкокортикостероиды (ГКС), половые стероиды (ПС), катехоламины (КА), минералокортикоиды (МК) обладают также свойствами медиаторов НС. Помимо ответственности ГКС за оптимальную пенетрантность всего генома, они проявляют равновесную симпато-парасимпатическую активность с некоторым преобладанием стимуляции ПНС, КА – выраженную симпатическую, МК – чисто парасимпатическую. Из ПС тестостерон ближе по этой функции к КА, эстрадиол – к ГКС, прогестерон – к МК. Таким образом ПС являются частичными «дублёрами» (но не аналогами!) основных гормонов Н.

От функциональной полноценности Н напрямую зависит качество и продолжительность нашей жизни. При неблагоприятных – в самом широком смысле – условиях существования, определяемых как острый или хронический стресс, именно Н ответственны за адекватный ответ организма. И он начинает задействовать разнообразные механизмы компенсации, направленные на оптимизацию функции Н с целью её максимального сохранения и пролонгации [1; 4] для продления физической жизни индивида. Эти реакции, направленные прежде всего на сохранение ГКС-функции Н, начинаясь как функциональные сдвиги, постепенно трансформируются [4; 5] в хронические неинфекционные заболевания человека [10].

Механизм саморегуляции функции надпочечников тройной: 1 – гуморальный, 2 – нейрогенный (через ЦНС-ВНС), 3 – гуморально-нейрогенный через периферические отделы ВНС и метасимпатическую ВНС. Он поистине уникален своей надёжностью.

Базальный уровень ГКС в организме очень индивидуален и способен к самостабилизации с активным участием КА, МК и ПС на заданном организмом уровне. Это индивидуально оптимальный биологический уровень ГКС в конкретный момент существования индивида по независимому мнению нашего организма. Поэтому лабораторные методы определения норм уровней гормонов Н на латентном и субклиническом уровне нарушений бессильны. Но есть очень много разнообразных клинических симптомов и рутинных биохимических показателей анализа крови, которые способны помочь разобраться в ситуации [7].

Окончательное звено в процессе умирания организма – прекращение функции Н, когда кора надпочечников не в состоянии уже ответить на их же адреналиновую стимуляцию, и с последней безответной порцией адреналина рвётся замкнутый механизм саморегуляции «надпочечники – ВНС».

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (НН) – бывает острой, подострой, хронической. Острая НН – патогенетическое звено любого шока. В отсутствие экстренной помощи она и является непосредственной причиной и механизмом смерти. Подострая НН – механизм растянутой во времени агонии. При отсутствии срочной помощи (или её неэффективности в связи с необратимыми изменениями печени и почек) заканчивается декомпенсацией состояния и смертью. Хроническую органическую тотальную НН мы знаем как болезнь Аддисона, но она не исчерпывает хронические нарушения функции Н по типу их недостаточности.

Есть состояние, которое лучше именовать хронической функциональной недостаточностью надпочечников (ХФНН), т. к. снижение функции их мозга, а соответственно, и коры, вызвано не его органической недостаточностью, а носит, особенно при латентном состоянии ХФНН, компенсаторный, охраняющий организм от дополнительных проблем, характер.

ХФНН может быть латентной (тенденция к гиподинамии, «лени» и «совизму» при отсутствии явных обменных нарушений и заболеваний), субклинической (нарушения аккомодации, астения), клинической (синдром хронической усталости, анемия, депрессивные состояния). Субклиническое состояние носит пограничный характер с возможностью как улучшения ХФНН, так и перехода в состояние клинической ХФНН, либо гипер- или гипокортизолизма (см. ниже) с дальнейшими незавидными перспективами.

Особого внимания заслуживает состояние латентной ХФНН (ЛХФНН). Латентная стадия, являясь всего лишь охраняющим конкретный организм функциональным механизмом компенсации, может годами персистировать без явного ухудшения и даже улучшаться в случае оптимизации жизненного уклада индивида (оптимизация физических и психических нагрузок, правильный режим и питание, минимизация и строгие показания к лекарственной терапии). По сути ЛХФНН часто обусловлена врождённой относительной слабостью ГКС- функции Н при сохранности всех остальных. Не будем здесь рассматривать эту слишком обширную тему, но сетования врачей акушеров и неонатологов на то, что они почти не видят здоровых новорожденных, к сожалению, имеют под собой реальную основу [9].

С возрастом и у здорового человека неизбежно происходит очень медленное «физиологическое» нарастание ЛХФНН, переходящее раньше или позже в клиническую ХФНН. У здоровых женщин отсчёт этого состояния начинается с менопаузы, как правило, беспроблемной. У здоровых мужчин процесс возникновения и нарастания ЛХФНН ассоциирован с очень медленным и постепенным развитием «возрастного» гипогонадизма. Медленное нарастание, переход в более или менее непродолжительную клиническую стадию и быстрая декомпенсация ХФНН – непосредственный механизм достойной старости и мирной смерти практически здорового человека во сне под утро в самом преклонном возрасте.

Теперь о механизмах «болезненного» умирания. Есть пограничные функциональные состояния надпочечников [5], непосредственно приводящие к развитию всех человеческих ХНИЗ, от которых мы как бы, в основном, и умираем. Хотя на самом деле умираем мы всегда от острой, подострой или декомпенсации хронической НН по одному из вышеописанных её типов. А все наши ХНИЗ – попытки организма максимально оптимизировать и сохранить ГКС-функцию Н в предложенных ему незавидных условиях.

Вот стадии нашего печального движения к мучительному концу:

• гиперкортизолизм;
• гипокортизолизм;
• гипоадреналиновое состояние (ГАС).

К чисто функциональным следует отнести только первое из перечисленных состояний. Следующие связаны, видимо, с необратимым избирательным аутоиммунным поражением клеток Н. Степень и выраженность нарушения их функции может быть крайне вариабельной.

ГИПЕРКОРТИЗОЛИЗМ – изолированное стойкое повышение индивидуального базального уровня ГКС при сохранённых функциональных возможностях Н как реакция на хронический стресс и повышение уровня АКТГ: воздействием «сверху» (психогенный стресс), либо «снизу» (физические, химические, инфекционные и прочие агенты) через ВНС. От болезни Иценко-Кушинга это состояние отличается отсутствием нарушения МК-функции Н и нестабильностью клинических проявлений, обусловленной стремлением организма решить эту проблему. В той или иной степени он непременно её решает: либо возвращением к норме, либо развитием компенсаторных реакций, расцениваемых нами, как функциональные нарушения или заболевания. Первый симптом латентного гиперкортизолизма – избыточная масса тела. Второй – запоры спастического характера. Состояние гиперкортизолизма может практически бесследно компенсироваться адекватными мероприятиями, даже немедицинскими.

ГИПОКОРТИЗОЛИЗМ – транзиторное или хроническое, крайне вариабельное по симптоматике и степени выраженности состояние истощения ГКС-функции Н. От ХФНН его отличает неадекватная функция симпато-адреналовой системы (САС). Транзиторная, и сперва, как правило, эпизодическая, гипертония – самый первый и обязательный симптом развивающегося гипокортизолизма. Подъёмы АД обусловлены чрезмерной активацией САС в условиях стрессов и нагрузок при неадекватном им уровне ГКС. Ранним симптомом также является неустойчивый стул с тенденцией к императивному опорожнению кишечника неоформленным содержимым после быстрой еды, особенно в сочетании с физической нагрузкой. Более поздний симптом: никтурия, ГАМП у женщин (мужчин, как впрочем, и женщин, от этих неприятностей страхуют андрогены). Механизм тот же: пиковые выбросы КА на фоне физиологического недостатка ГКС, поддержанные затем выбросом кортизола. От болезни Аддисона гипокортизолизм отличает практически не сниженная КА- и МК-функции Н, также задействованные в сдерживающих прогрессирование гипокортизолизма компенсаторных процессах. Эти функции Н изменяются по типу повышения базального уровня КА и МК, что проявляется склонностью к повышенному уровню АД и задержке жидкости в организме.

У детей гипокортизолизм может проявляться синдромом гиперактивности, у подростков, и не только, – немотивированной агрессией. Однако именно в этих возрастных группах возможна практически полная ремиссия патологического состояния по мере взросления. Переломный и очень важный момент здесь – период полового созревания.

ГИПОАДРЕНАЛИНОВОЕ СОСТОЯНИЕ (ГАС) – нарушение выработки и биологического действия КА в организме. Может быть связано с целым рядом причин, как органических, так и функциональных, и лежит в основе очень серьёзных состояний. Бывает острым (гипоадреналиновый криз = ишемическое нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт, либо острая сердечно-сосудистая недостаточность), хроническим и транзиторным. Развитие острого приступа либо декомпенсация ГАС требует немедленного введения ГКС, причём – синтетических. Препаратом выбора является дексаметазон в связи с практическим отсутствием у него минералокортикоидной активности.

Хроническое ГАС является, по-видимому, исходом аутоиммунного процесса к мозговой ткани Н и наиболее тяжёлым нарушением их функции, не определяемым как болезнь. Без поддерживающе-заместительной терапии (ПЗТ) небольшими дозами препаратов синтетических ГКС по индивидуально подобранной схеме (возможно, эпизодически) нарушение функций Н и, соответственно, всего организма, прогрессирует и может привести фатальному исходу в момент функционального напряжения Н.

От ХФНН ГАС отличает то, что в первом случае Н однозначно или с некоторым напряжением, вполне ещё способны на повышение функции «мозга» в ответ на стресс, и способны, хотя бы временно, в случае необходимости, скомпенсировать возникающие в организме на фоне его личных катаклизмов проблемы за счёт адекватного ответа коры. При ХФНН кора Н просто несколько функционально слабее, чем их мозг, а базальная выработка КА и её пики снижены, видимо, по механизму обратной связи.

В случае же хронического ГАС организм необратимо убирает «лишние» для него КА, как бы «ставит планку» верхнего их уровня в организме в связи со значительным необратимым истощением ГКС-функции коры Н. И уже даже на незначительное повышение уровня эндогенных КА при любом напряжении следует не просто кортизоловый ответ, а ещё и блокирующее САС действие механизма ингибиции МАО. И тогда последствия стресса при ГАС в условиях отсутствия медикаментозной коррекции ГКС-функции Н очевидны: декомпенсация состояния организма вплоть до фатального исхода.

Основной симптом развивающегося (транзиторного) ГАС – периодические головокружения, не имеющие явной органической причины.

Важный симптом ГАС у детей – энурез. Знаком этот симптом и хроническим алкоголикам. Механизм тот же, что и при никтурии, но пик КА и ответ ГКС недостаточны для пробуждения сознания, зато достаточны для рефлекторного сокращения мочевого пузыря и расслабления его сфинктера. Но у детей, в отличие от взрослых, ГАС, как правило, является тоже всего лишь функциональным компенсаторным состоянием, и при правильном ведении пациентов именно у детей САС способна функционально дозреть. У таких детей особо перспективными в плане коррекции этого состояния представляются рефлексогенные методы и препараты, нормализующие взаимоотношения между СНС и ПНС.

Отдельных аспекты развития, симптоматики и ведения этих состояний – слишком обширная тема. О роли других эндокринных органов и гормонов человеческого организма в компенсаторных процессах, направленных на сохранение ГКС-функции Н, частично изложено в публикации № 4-1 списка литературы.

Часть II. Регуляторные механизмы развития ХНИЗ человека.

Фолатный цикл – ключ к здоровью человека.

Зависят конкретно запускаемые организмом механизмы компенсаторного характера от следующих факторов:

1. Исходное состояние организма к моменту стресса. Очень многогранное понятие: от семейного анамнеза и условий зачатия индивида, течения беременности у его матери до возраста в момент того или иного стресса, правильного и полноценного питания индивида в течение всей жизни и отсутствия либо наличия личных вредных привычек.
2. Сила, характер и продолжительность стресса: очень индивидуальное понятие, причём как для каждого индивида, так и для каждого момента его жизни, начиная с момента имплантации в материнский организм.
3. Генетический вариант ФЦ индивида.
4. Пол индивида и исходная функция гонад.
5. Наличие мутаций ВДКН (имеются ввиду неклассические, «стёртые» их формы, изменяющие метаболизм ГКС в сторону повышенного образования андрогенов и проявляющиеся фенотипически несильно выраженным гиперандрогенизмом).
6. Скрытые проблемы, имеющиеся в индивидуальном геноме: любые мутации, предрасполагающие к конкретным заболеваниям, в т. ч. к тромбофилии и к онкологиии.

При прочих равных условиях реакциями первого уровня компенсации являются:

• ожирение;
• недиагностируемые как нозологические единицы кожные поражения;
• симптоматические и функциональные гинекологические проблемы у женщин.

Проявления компенсации первого уровня обратимы и хорошо поддаются правильной коррекции. Далее следуют реакции второго уровня:

• acne vulgaris;
• латентный аутоиммунный тиреоидит, иногда с исходом в тиреотоксикоз, но чаще быстро переходящий в латентную или субклиническую гипофункцию щитовидной железы;
• гинекологические заболевания у женщин пролиферативного характера [4].

Второй уровень компенсации необратим, но хорошо поддаётся коррекции, в том числе и немедикаментозной, со стойкой ремиссией.

Реакции третьего уровня – самые разнообразные заболевания [13] в пределах МКБ, причём в случае запущенных проблем пресловутый метаболический синдром (МС) является, увы, самой надёжной защитой (по независимому мнению нашего организма) от ...преждевременной его смерти! Спектр наиболее вероятных ХНИЗ определяется личной генетической предрасположенностью и особенностями фолатного цикла индивида [11].

Основной функцией ФЦ, по современным представлениям, является «создание», перенос и донаторство метильных групп, без которых жизнедеятельность любых клеток человека практически невозможна. В процессе функционирования ФЦ происходит также синтез белков и липидов, заменимых аминокислот глицина и цистеина, пуринов и пиримидинов, обмен серина. Но если рассматривать ФЦ шире, то он имеет более или менее сложное отношение практически ко всем обменным процессам в организме.

ФЦ в упрощённом, клиническом представлении [6] является замкнутой системой, состоящей из цикла фолатов (ЦФ) и цикла метионина (ЦМ). Причём, если в цикле фолата (ЦФ) одноуглеродные (метиленовые, метенильные) группы используются преимущественно для синтеза нуклеотидов, то в цикле метионина (ЦМ) метильные группы идут на непосредственный синтез и обмен белков и липидов. А также на крайне важный для организма процесс метилирования ДНК (эпигенетическая регуляция генома) и на инактивацию лекарств, гормонов и других химических агентов и биологически активных веществ, предупреждая этим аутоиммунные и неопластические процессы в организме. Проще говоря, ЦФ больше ответственен за сохранность генома неповреждённым, а ЦМ за его оптимальную индивидуальную пенетрантность.

Приводится достаточно полная схема ЦФ, взятая из источника [16].

Рисунок 1. Цикл фолиевой кислоты (ЦФ): метаболическая карта

При её осмыслении становится понятно, что обмен фолатов многократно страхуется от «недостаточности»: депо, шунты, двойные метаболические пути, и, как правило, большинство биохимических реакций в нём являются обратимыми. Подробнее остановиться на этих нюансах здесь невозможно, но смысл их один: дефицит в организме фолатов как биохимических субстратов выглядит весьма затруднительным. Чаще и вернее можно говорить, видимо, об избытке их биологического действия, не нужного организму в конкретной ситуации и скрытого «под маской» нутриентного дефицита. Однако всё это разнообразие реакций подчинено высшей цели – поставлять метильные группы для регенерации метионина из гомоцистеина в оптимальном режиме, избегая как недостачи так и «передозировки».

Попробуем представить схему ФЦ в более простом виде, сосредоточив внимание на его главной функции – донаторстве метильных групп. В такой версии ФЦ определяется – по общепринятым представлениям – четырьмя генами:

MTHFR I (метилентетрагидрофолатредуктаза I) (C>T).

MTHFR II (метилентетрагидрофолатредуктаза II) (A>C).

MTR (метионинсинтетаза) (A>G).

MTRR (метионинсинтетазаредуктаза) (A>G).

Соответственно теоретически возможен 81 вариант ФЦ по этим генам, состояние которых будет характеризоваться не только вполне определёнными особенностями проявления в условиях индивидуального человеческого организма, но и общими фенотипическими особенностями индивидов.

Но поскольку в функционировании ФЦ задействовано гораздо больше генов, ФЦ каждого человека столь же индивидуален, как и он сам. Однако именно эти 4 гена позволяют определить круг проблем пациента, связанных с работой ФЦ, хотя ни в коем случае её не исчерпывают.

Рисунок 2. Упрощённая схема ФЦ для клинического применения

Для более детальной оценки личного ФЦ, возможно, следует включить в это понятие, как минимум, ещё один ген – тот, зоной ответственности которого является фермент цистатионин-бета-синтаза, так как активность этого фермента определяет выведение из ФЦ «лишнего» гомоцистеина. Внимание: механизма прямой (неметаболической) элиминации из ФЦ активных фолатов, в отличие от метионина, нет!

Ключевым геном ФЦ является ген MTR, дирижирующий переносом метильных групп (трансметилированием) из цикла фолатов (ЦФ) в цикл метионина (ЦМ) или, по общепризнанной терминологии, цикл SAM (S-аденозилметионин – промежуточный метаболит в ЦМ для непосредственного донаторства метильной группы на многочисленные и разнообразные нужды организма). Одновременно ген MTR участвует в регенерации биохимических субстратов сразу и в ЦФ, и в ЦМ, возвращая в круговорот ФЦ тетрагидрофолат и метионин соответственно.

Однако, если бы ген MTR отвечал за процесс трансметилирования единолично, да ещё вне столь гениально «сконструированного» цикла, количество плохих генетических вариантов, резко нарушающих это «равновесие гомеостаза», в популяции неуклонно бы нарастало, причём если его вариант A-G уже создавал бы организму проблемы, то вариант гомозиготной мутации G-G делал бы конкретный организм практически нежизнеспособным. Но работа этого гена многопланово страхуется остальными генами ФЦ, причём это происходит практически при любом сочетании их аллелей. Поэтому несмотря на широкое распространение в популяции мутаций практически всех генов, регулирующих ФЦ, каждый индивид и человечество в целом остаются жизнеспособными.

Вариант G-G ключевого гена ФЦ – MTR, хотя и является для организма серьёзной проблемой, создавая более или менее выраженный блок как в ЦФ, так и в ЦМ, но в условиях всего ФЦ уже не лишает организм жизнеспособности, хотя и обеспечивает склонность к гипергомоцистеинемии и возможным проблемам по типу метаболического синдрома и сердечно-сосудистой патологии.

Ген MTRR – на наш взгляд – призван в активном состоянии (A-A) уменьшать активность гена MTR, поэтому его гомозиготная мутация G-G, сильно снижающая его собственную активность, способна компенсировать снижение активности гена МТR, и даже гомозиготную мутацию G-G гена MTR, блокирующую работу ФЦ, сделать менее опасной для организма.

Механизм этого явления может быть связан с тем, что при плохо работающем гене MTR, но интактном MTHFR II, образуется избыток метильных групп, которые способны активизировать кофермент процесса трансметилирования – вит В12, что, видимо, призвано такой их «утилизацией» снижать риск аутоиммунных процессов в организме и уравновешивать процесс восстановления гомоцистеина до метионина. В случае активного MTRR (А-А) активно идёт и процесс восстановительного метилирования вит В12, что естественным образом уменьшает количество метильных групп, направленных на трансметилирование гомоцистеина. В случае же мутации MTR G-G, при еле работающем процессе трансметилирования, MTRR G-G не будет отвлекать на восстановление кофермента метильные группы (активного кофермента и так нужно меньше), особенно если эти группы ещё и в дефиците, когда мы имеем гетеро- или гомозиготную мутацию гена MTHFR II. Таким образом, условия работы дефектного гена MTR улучшатся. Кстати, мне встретилось мнение, что полиморфизм гена MTRR изолированно от полиморфизма других генов ФЦ не обнаруживается.

Имеется также механизм саморегуляции гена MTHFR I: при затруднении на следующем этапе ФЦ избыток продукта деятельности этого гена – 5-метилтетрагидрофолата – сам тормозит активность своего образования.

Имеется и механизм удаления из ФЦ избытка гомоцистеина. Фермент процесса – цистатионин-бета-синтаза, кофермент процесса витамин В6, кофактор – серин (кстати, образующийся внутри ЦФ из глицина по принципу динамического равновесия – ещё один механизм стабилизации ФЦ).

Поэтому столь нечасто мы видим реальное превышение нормального уровня гомоцистеина в крови, даже несмотря на имеющуюся ассоциируемую с гипергомоцистеинемией клиническую патологию. Повышение уровня гомоцистеина в крови, скорее, является показателем уже критического состояния пациента, обусловленного, например, гиповитаминозом В6 либо уж особо неблагоприятным вариантом ФЦ в условиях его декомпенсации. Таким образом, повышенный гомоцистеин – своеобразный маркёр, а вовсе не «яд» для организма, т. к. является непосредственным – и необходимым – субстратом для синтеза метионина в ЦМ, да ещё и субстратом для синтеза аминокислоты цистеина.

Цитата: «В экспериментальных исследованиях инъекции гомоцистеина беременным мышам или введение его в культуру крысиных эмбрионов не оказывало [курсив – мой] токсического или тератогенного действия, в том числе не вызывало ДНТ» [8; 28].

Прекрасным корректором ФЦ является метионин. Правильное применение метионина в соответствии с личным ФЦ пациента и при поддержке нужных именно ему витаминов и минералов способно улучшить результат лечения практически любого заболевания при любом варианте ФЦ и помочь скомпенсировать практически любую патологию беременности. При этом дозы препарата не должны быть большими, курс – слишком длительным. К тому же имеется ряд симптомов и рутинных биохимических показателей, позволяющих вовремя избегать передозировки препарата, тем более, что у него высокий уровень безопасности применения. Осложнения связаны, как правило, с мегадозами: 2 таблетки по 3 раза в день (по инструкции) именно таковой и является, и допустима только непродолжительно при необходимости срочной компенсации некоторых состояний.

Абсолютно безопасным – в любой ситуации и без предварительных исследований – представляется небольшой курс метионина в сочетании с витаминами В6 и В12. Ежедневно по 1 таблетке 2 раза в день 250 мг метионина в сочетании с препаратами нейробион или нейромультивит по 1 таблетке в день в течение 20 дней, не чаще, чем 2 раза в год. Такая схема представляется прекрасным профилактическим средством в любой ситуации, когда организм работает с повышенным напряжением (беременность, реконвалесценция, эмоциональные и физические нагрузки). В случае, когда пациент склонен к запорам, желательно добавлять к такому курсу по 400 мг магния (магнерота) на ночь.

Что касается более высоких доз и более продолжительных курсов, они могут быть полезны и необходимы в конкретной ситуации у конкретных пациентов, однако должны назначаться врачом с определённой целью и под врачебным контролем! Врачу не обязательно даже знать личный ФЦ пациента для этого. Но вот принципы работы ФЦ в организме, симптомы дефицитов и симптомы передозировки разных нутриентов знать любой врач должен непременно.

Бессмысленно говорить о недостаточном поступлении фолатов в организм человека извне: практически невозможно изобрести дефицитную по содержанию Ф диету в связи с широчайшим присутствием фолатов в самых разных естественных продуктах питания. К тому же там они содержатся в оптимальном «биологическом окружении»: поддержанные нужными «кофакторами», и страхуемые от излишней биодоступности для организма (как, например, большое количество вит.В9 в брокколи страхуется получаемым оттуда же «инновационным» индинолом). К тому же организм способен их запасать и направлять по наиболее необходимому в конкретной ситуации метаболическому пути. Избыточное же длительное поступление ФК в организм (к вопросу об искусственной фолатизации продуктов питания) при некоторых формах ФЦ способно приводить к очень серьёзным последствиям для человека и всей популяции, провоцируя аутоиммунные и пролиферативные, в том числе и онкологические, заболевания и состояния. В этом плане метафолин может представлять особую опасность, куда большую, чем просто ФК, и не должен применяться вслепую, когда не известен точный генетический вариант ФЦ индивида.

При проявлении фолатного дефицита в организме можно говорить лишь о патологии усвоения фолатов и их дальнейшего метаболизма, связанной, как правило, с конкретным генетическим вариантом ФЦ, коррекция которого путём мегадоз ФК отнюдь не является оптимальной. Избыток поступающей в организм ФК даже при неповреждённом ФЦ способен убыстрять процессы доброкачественной пролиферации тканей.

Можно ли говорить о дефиците фолатов на основании содержания их в крови? Ведь работают они В КЛЕТКЕ! Поэтому после их приёма внутрь они быстро исчезают из кровотока. Свободная их циркуляция скорее может говорить об их избытке в организме. Как известно, внутриклеточное их содержание может быть в десятки раз выше, чем в крови, но всё равно этот показатель является весьма относительным, и трудно оценивать его адекватность для конкретного пациента на основании цифр, вне связи с биологическим эффектом, т. к., видимо, и оптимальность этих показателей для организма зависит от конкретной формы ФЦ индивида. К тому же, определяем мы содержание фолатов в эритроцитах, которые, видимо, депонируют их биологический избыток! Причём, скорее всего, в тех случаях, когда организму фолаты по той ли иной причине НЕ НУЖНЫ! Скорее всего это происходит при повышенном риске АИЗ.

Таким образом, мегалобластная анемия может быть не признаком фолатного дефицита, а SOS организма в условиях биологического их избытка. Когда эритроциты просто «распухают» под действием пролиферативной способности Ф, стараясь защитить от него остальной организм ... Ведь именно эритроциты – самые мобильные и короткоживущие клетки в организме, к тому же дополнительно элиминируемые из женского организма ежемесячно (к вопросу о гипо- и гиперполименорее как ещё одном биологическом смысле менструации и «необходимости» метафолина в составе КОК).

А вот железодефицитная анемия (ЖДА), правильнее – сидеропенический синдром является одновременно симптомом ХФНН и универсальным механизмом, препятствующим переходу организма к гиперкортизолизму и развитию гипокортизолизма. Биологический смысл: в условиях тканевой гипоксии замедляются метаболические процессы, уменьшается образование свободных радикалов, снижается уровень оксидативного стресса и, соответственно, потребность в ГКС. В состоянии развившегося гипокортизолизма она же сдерживает его прогрессирование и переход в ГАС. Эти «функции» ЖДА соответствуют выделяемым современной наукой [15] её разновидностям: собственно дефициту железа (ЖДА), функциональному дефициту железа (ФДЖ) и анемии хронической болезни (АХБ). В последнем случае это – сформировавшийся порочный круг. Именно формированием порочного круга на фоне гипокортизолизма объясняется и значительное взаимное утяжеление анемии и патологии беременности на поздних сроках. Для состояния ГАС, когда защитная функция АХБ окончательно нивелируется, анемия нехарактерна.

В состоянии ФЦ каждого человека всё крайне индивидуально, и для того, чтобы успешно решать многочисленные проблемы его здоровья, желателен уже не столь сложный сейчас генетический анализ на основные гены, регулирующие ФЦ, и, главное, понимание принципов его работы. Зная эти принципы, часто можно предполагать форму ФЦ у пациента, и КОРРЕКЦИЮ МНОГИХ МЕДИЦИНСКИХ ПРОБЛЕМ МОЖНО ПРОВОДИТЬ ДАЖЕ ПРИ ОТСУТСТВИИ ВОЗМОЖНОСТИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ! Но не их конкретную профилактику.

Вылечить уже развившиеся ХНИЗ нельзя, но можно более рационально подходить к их лечению, предупреждать их прогрессирование и их осложнения.

Лечение ХНИЗ современными методами бесперспективно, в силу каскадного нарастания их осложнений и компенсаторного развития новых и новых, всё более серьёзных проблем в организме. Чем более избирательно действие фармпрепарата, тем точнее нарушает он природные механизмы адаптации человеческого организма к изменению своего гомеостаза, запуская в нём всё новые компенсаторные процессы, расцениваемые нами как неприятные симптомы или уже развившиеся заболевания человека.

Часть III. Выводы.

1. Огромное количество самых разнообразных заболеваний человека имеет общий механизм развития: полиморфизм генов фолатного цикла (ФЦ).

Ввиду колоссальной важности правильного обмена фолатов для полноценного сохранения вида Homo sapiens фолатный цикл многократно страхуется: множеством аутосомных генов рецессивного типа с индивидуальной пенетрантностью, зависящей от огромного количества случайных факторов, зависящих также и лично от каждого индивида. Причём любая отдельная мутация в пределах ФЦ не является для вида и индивида фатальной.

Более того: фатальным не всегда является даже сочетание множества мутаций внутри ФЦ, т. к. в случае их удачного сочетания даже патологический ген в гомозиготном состоянии иногда способен приводить – в конечном счёте – к улучшению компенсаторных возможностей организма. Неудачные сочетания полиморфизмов ФЦ максимально элиминируются из популяции природными механизмами, направленными на сохранение популяционного здоровья.

Полиморфизм генов ФЦ является, в том числе, этиопатогенетическим фактором хронической гинекологической патологии пролиферативного (миома, эндометриоз, ФКБ) и симптоматического (дисменорея, ПМС) типа.

2. Абсолютное большинство хронических неинфекционных заболеваний человека (ХНИЗ) является клинически манифестировавшей индивидуальной компенсаторной реакцией, направленной на оптимизацию и сохранение ГКС-функции Н в условиях уникального человеческого организма.
3. Практически вся патология беременности, начиная от незначительных функциональных нарушений и заканчивая самыми серьёзными осложнениями: бесплодием, привычным невынашиванием, гестозами, тромбофилиями – обусловлена дисфункцией надпочечников и опосредуется генетически порочным фолатным циклом с учётом содержания остального генома. В случае отсутствия других генетических угроз дело чаще (но не всегда!) может ограничиться небольшими локальными симптомами либо нетяжёлым ранним токсикозом как проявлением гиперкортизолизма. В противном случае возможно, например, развитие раннего и плохо прогнозируемого антифосфолипидного синдрома (АФС), либо, например, изолированной задержки развития плода (ЗРП) без определяемого нарушения маточно-плацентарного кровотока (МПК). Возможно, последний вариант зависит уже от состояния ФЦ плода.

Поздние осложнения беременности являются компенсаторными реакциями, связанными с гипокортизолизмом. В случае же наличия генетической патологии системы гемостаза, да ещё при нерациональной терапии, возможна, в числе прочего, и «внезапная» материнская смертность на фоне гипокортизолизма, связанная, например, с ТЭЛА, либо с геморрагическим инсультом или массивными послеродовыми кровотечениями. Согласно современным представлениям к варианту тромбозов более склонны носительницы аллеля А (в системе групп крови АВО), к кровотечениям – обладательницы группы крови О (I) первой.

4. Невозможно полностью предсказать вероятность развития ХНИЗ и их возможный спектр у конкретного пациента до их развития, не зная генетического состояния ФЦ у него.

Хотя семейный анамнез и некоторые фенотипические особенности индивида позволяют сделать приблизительное заключение о возможности тех или иных нарушений в геноме и генетических нарушений ФЦ, но до манифестации у пациента конкретных проблем невозможно без генетического анализа их конкретизировать.

5. В случае уже манифестировавших – по самым разным причинам – ХНИЗ возможно более детальное представление о состоянии ФЦ индивида и без генетического анализа, но всё же – далеко не полное.

У женщин очень часто пусковым фактором манифестации патологии ФЦ является беременность, а по возникающим в ходе её проблемам также можно «вслепую» частично предположить характер нарушения ФЦ у конкретной беременной.

Патологические роды при неполноценном ФЦ у плода могут вести к ранней манифестации ХНИЗ у ребёнка, а также, возможно, патология его личного ФЦ способствует более тяжёлому течению периода компенсации анте-, интра- и постнатальных проблем плода и новорожденного. Зная состояние ФЦ новорожденного, ему можно оказывать наиболее адекватную и полноценную помощь сразу после рождения, а, возможно, ещё и до.

Скорее всего, заключение о повышенном риске при пренатальной диагностике (возможно, и сам синдром трисомии 21) ассоциируется с конкретным нарушением ФЦ (у матери и/или плода?), вероятнее всего – с вариантами, характеризующимися замедленными процессами репликации ДНК.

6. Дополнительно на генетическом уровне организм защищён мутациями, изменяющих метаболизм ГКС в сторону андрогенов (в клинике группа этих мутаций обозначается как ВДКН – врождённая дисфункция коры надпочечников). Повышенный уровень андрогенов в организме затрудняет клиническую манифестацию компенсаторных реакций на генетическую патологию обмена фолатов, особенно связанных с гиперэстрогенией и компенсаторной гиперпрогестеронемией у женского пола.

Эти же мутации несколько сдерживают темпы развития метаболического синдрома (МС) и снижают вероятность развития сахарного диабета 2 типа.

NB! Речь идёт не о классических формах ВДКН с преждевременным половым развитием и даже с нарушением формирования пола, а о часто встречающихся неклассическтих, «стёртых» формах ВДКН, связанных, как правило, с аутосомно-рецессивными мутациями в гетерозиготном состоянии, фенотипически проявляющимися незначительным гиперандрогенизмом. Лабораторно, чаще всего, – незначительным, а то и эпизодическим, повышением 17-ОНП при часто нормальном уровне А в крови. К тому же пенетрантность таких мутаций (возможно, правильнее – полиморфизмов?) наверняка весьма подвержена регуляции эпигенетическими факторами.

7. Роль предохранителя также выполняет тимус. Но, к сожалению, надёжно «прикрывает» он фолатный цикл только в молодом возрасте, быстро истощаясь с годами, поэтому-то количество и тяжесть ХНИЗ, как правило, ассоциируются с увеличением возраста пациентов и атрофией тимуса.

Вполне вероятно, что быстрота истощения тимуса ассоциируется и с тяжестью поражения ФЦ, а механизм его истощения, без сомнения, имеет аутоиммунную природу. Видимо, основным предназначением этой «загадочной» железы является компенсация любых аутоиммунных атак на начальном этапе клинической манифестации проблем порочного ФЦ. Вполне возможно также, что начало и нарастание климактерических изменений в организме ассоциировано с окончательным и полным выходом из строя этого «громоотвода», и тогда его роль берут на себя гонады.

8. Пусковым фактором манифестации проблем порочного ФЦ является стресс – в самом широком смысле слова: психогенный, средовой, инфекционный, травматический, ятрогенный и проч.

Стресс – в любом смысле и любой интенсивности – как острый, так и подострый, и хронический, способствует развитию либо гиперкортизолизма (при функциональной полноценности надпочечников), либо – гипокортизолизма. Или же прогрессирует ХФНН (часто – уже врождённое состояние) как синдром астении и хронической усталости, легко переходя в депрессивные состояния.

В процессе неадекватного лечения ХНИЗ, особенно тех, которые имеют выраженный аутоиммунный характер, мы имеем самые разнообразные шансы перейти от фазы гиперкортизолизма к гипокортизолизму.

Быстрее и чаще гипокортизолизм – как исход компенсаторной реакции организма – возникает при тех вариантах генетического поражения ФЦ, которые характеризуются биологическим избытком 5-метилтетрагидрофолата (он же метафолин) в организме индивида. Именно в таких случаях удел пациентов – первичные аутоиммунные заболевания и реакции.

Для вариантов с превалированием нетяжёлого поражения второго этапа ФЦ более характерен гиперкортизолизм и МС, причём его начало и преимущественная выраженность тех или иных основополагающих его симптомов сильно зависят от наличия и характера мутаций ВДКН у конкретного индивида. При их отсутствии глюкозотолерантнось переходит в СД гораздо легче.

Наиболее неприятными вариантами генетического поражения ФЦ являются те, которые сочетают биологический избыток фолатов (нарушение 1-го этапа ФЦ – в ЦФ) с выраженным и плохо контролируемым нарушением липидного обмена (нарушение 2-го этапа ФЦ – гена MTR). При беременности этот вариант ассоциируется с приобретённым АФС, тяжесть которого нарастает с каждой последующей беременностью (даже при сохранной генетике гемостаза).

Нерациональные тактика и стратегия репродуктивной медицины, приводящая к лавинообразному нарастанию повреждённых геномов в популяции, увы, стремительно учащают трагические события у молодых пациенток и пациентов. Женщин от этого до менопаузы (и особенно во время беременности) страхует высокий уровень эстрогенов. Катастрофы же связаны с повышенным уровнем прогестерона, поэтому наиболее часто встречаются во 2 половине беременности. В послеродовом периоде их причина уже другая: резкое снижение уровней всех гормонов при нефизиологическом (в случае гипокортизолизма) падении уровня ГКС после их резкого подъёма обусловленного родовым стрессом.

Для мужчин дополнительным фактором риска является тенденция к гипогонадизму уже в молодом возрасте.

При наличии у индивида мутаций, предрасполагающих к неопластическим процессам (но часто и без онкологического семейного анамнеза, т.к. сам процесс нарушения метилирования ДНК при патологии ФЦ является онкогенным), возможно развитие опухолей. Случаи же «молодого» и притом ненаследственного рака, скорее всего, «на совести» именно вариантов нарушения ФЦ с выраженной фолатемией, т. к. фолаты являются мощнейшими ускорителями пролиферации, которая в какой-то момент может стать неуправляемой, особенно при избытке их активной формы (5-МГТФ) в молодом организме.

Именно поэтому длительный приём фолатов (и тем более в повышенных дозах) не может быть рекомендован никому! В случае генетического варианта MTHFR I T-T этот постулат не относится к метафолину.

Иное дело – при необходимости быстрых репаративных процессов (после травм, операций, инфарктов и проч.). Здесь возможно применение даже повышенных доз витамина В9, причём метафолин будет здесь работать с меньшим эффектом, чем фолиевая кислота.

Среди пусковых факторов как аутоиммунных реакций, так и неопластических процессов нельзя не упомянуть неадекватное лечение витамином Д, иммуностимуляторами, злоупотребление солярием и даже естественной инсоляцией в неестественном для пациента климате.

NB! При полиморфизме гена MTHFR I и II не всегда нужно повышать дозы препаратов ФК в клинике (имеются отдельные исключения для метафолина), а часто нужно уменьшать их! Гораздо более безопасным корректором любых проблем ФЦ является метионин.

Он работает независимо от уровня и характера поражения ФЦ и практически не имеет побочных действий, не требует слишком точного титрования дозы. Уровень гомоцистеина в крови – прекрасный маркёр для коррекции лечения метионином. Вне лечения это – маркёр значительного напряжения компенсаторных процессов ФЦ в организме, либо – возможно – всего лишь следствие плохо работающего гена цистатионин-бета-синтазы. Для дифференциальной диагностики этих состояний желательно знать состояние этого гена. Сам гомоцистеинн не токсичен для организма!

9. Функциональная полноценность гонад у индивида (либо ЗГТ половыми гормонами) способна снизить проявляемость или отсрочить манифестацию ассоциированных с патологией ФЦ синдромов и ХНИЗ. Но не в гинекологии! Здесь процесс «компенсации» уходит либо в гиперфункцию гонад (абсолютную гиперэстрогению и относительную гиперпрогестеронемию) со всеми вытекающими, либо – в особо серьёзных случаях – развивается по аутоиммунному механизму синдром истощения яичников (СИЯ). Но оба этих процесса в то же время защищают организм от более серьёзных ХНИЗ повышенным (от дислипидемии) или пониженным (от аутоиммунно-тромбофилических проблем) уровнем половых гормонов.

Причём настоящий «корень зла» проблем для женского организма – не эстрогены, а прогестерон. Зато андрогены в физиологических дозах – защитники и женского и мужского организма.

10. Без компенсации ФЦ невозможна и адекватная коррекция психиатрических состояний и дерматологических проблем. В то же время – в лёгких случаях такой патологии, вполне вероятно, будет достаточно монотерапии метоинином, либо в сочетании с препаратами, нормализующими взаимоотношения СНС-ПНС. Уникальным препаратом в этом плане является отечественный афобазол.

Скорее всего, пожизненная коррекция ФЦ на фоне необходимой метаболической терапии окажется также надёжной профилактикой сенильных психозов и болезни Альцгеймера.

Возможно, адекватная коррекция ФЦ будет помогать и в нелёгком деле лечения и профилактики разного рода зависимостей.

11. Огромное количество неблагоприятных средовых, а также ятрогенных факторов, нерациональный подход к проблемам здравоохранения, особенно в сфере репродукции человека и фармакологии, поставили человечество на грань популяционной катастрофы. По-разному и в разной степени в разных странах, но – во всемирном масштабе.

По приблизительной оценке среди населения Московского региона доля интактного ФЦ составляет не более 5 %.

Список литературы:

1. Бесчастнова О.И, Дербилова Т.П, Зеленская А.Е., Карцева Т.П., Михайлова О.В. Авторская методика профилактики и лечения ХНИЗ (хронических неинфекционных заболеваний) в различных нозологических группах, у обоих полов, у взрослых и детей. Личный сайт «Доктор Алла» (doctor-alla.ru), 2013 г. URL: http://doctor-alla.ru/wp-content/uploads/MYI-3.rtf/ (Дата обращения: 18.10.2013).
2. Бортный Н.А. Бортная Т.Н. Нормальная физиология. Москва. «ЭКСМО», 2011. – 384 с.
3. Вайнер А.С. (НГУ), Филипенко М.Л. (ИХБиФМ), Афонюшкин В.Н. (ГНУ ИЭВСиДВ). Обзор «Фолатный цикл». – URL: http://www.laboratorium.narod.ru/ (Дата обращения: 7.01.2014).
4. Зеленская А.Е. К вопросу об этиологии и лечении эндометриоза. Тезисы VII Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России». “Status Praesens” Москва, 2014. – 130 с., C. 29–30.
5. Зеленская А.Е. Единая этиопатогенетическая концепция развития всех ХНИЗ (хронических неинфекционных заболеваний) человека. Часть I. Регуляторные механизмы физической жизни и смерти человека. ЗабГУ / Конференция Состояние Здоровья. 2016 г. URL: http://zabgu.ru/php/page.php?query=sekciya_medicina. (Дата обращения: 28.03.2016).
6. Зеленская А.Е. Единая этиопатогенетическая концепция развития всех ХНИЗ (хронических неинфекционных заболеваний) человека. Часть II. Регуляторные механизмы развития ХНИЗ человека. ФЦ – ключ к здоровью человека. ЗабГУ / Конференция Состояние Здоровья. 2016 г. URL: http://zabgu.ru/php/page.php?query=sekciya_medicina. (Дата обращения: 28.03.2016).
7. Калинченко С.Ю. и соавт. Обследование мужчины. 2-е изд. «Практическая медицина». Москва. 2016. –156 с.
8. Кузнецова И.В., Коновалов В.А. Фолиевая кислота и её роль в женской репродукции. “MEDIA MEDICA”, репринт из журнала «Гинекология», том 16, № 4, сентябрь 2014. – C. 46.
9. Материалы V Всероссийского Конгресса «Амбулаторно-поликлиническая помощь – в эпицентре женского здоровья». Москва, 12–15 марта 2013 года.
10. Надпочечники: патология – URL: http://medbiol.ru/medbiol/eclin/00166102.htm/ (Дата обращения: 5.03.2013).
11. Нарушения фолатного цикла, вызванные генетическими полиморфизмам. Обзор. – URL: http://www.health-ua.com/ (Дата обращения: 5.03.2013).
12. Образовательный проект Status Praesens. – URL: http://praesens.ru/. (Дата обращения: 5.03.2013).
13. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний. Рекомендации. ГНИЦ профилактической медицины, РНМОТ. Москва. 2013.
14. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. “Status Praesens”. Москва, 2011. – 688 с.
15. Стуклов Н.И. и соавт. Клиника, диагностика и лечение. «Медицинское информационное агенство». 2013. – 264 с.
16. Схема обмена фолатов. Сайт «База знаний по биологии человека». URL: http://humbio.ru/humbio/biochem/reactions/folcyc.htm (Дата обращения: 29.01.2016).