ПАТОМОРФОЛОГИЯ МИОКАРДА ПРИ КОМОРБИДНОМ ТЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОГО СИНДРОМА И НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ: КОМПЛЕКСНЫЙ СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

PATHOMORPHOLOGY OF A MYOCARDIUM AT THE COMORBID CURRENT OF THE NEUROLEPTIC MALIGNANT SYNDROME AND NEUROLEPTIC CARDIOMYOPATHY: COMPLEX STATISTICAL ANALYSIS

Vladimir Volkov

сandidate of medical sciences,

Russia, Tver

АННОТАЦИЯ

С помощь морфометрии и комплексного использования трех статистических методов изучены изменения миокарда, развивающиеся при злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов с нейролептической кардиомиопатией. Исследование позволяет дать объективную интегральную характеристику указанных патоморфологических сдвигов одновременно по трем позициям – лабильности, чувствительности и информативности.

ABSTRACT

By means of morphometry and of complex use of three statistical methods the changes of a myocardium developing at a neuroleptic malignant syndrome at patients with a neuroleptic cardiomyopathy are studied. Research allows to giving the objective integrated characteristic of the specified pathomorphological shifts at the same time on three positions – lability, sensitivity and informational content.

Ключевые слова: злокачественный нейролептический синдром, нейролептическая кардиомиопатия, коморбидность, патоморфология миокарда, морфометрия, комплексный статистический анализ.

Keywords: neuroleptic malignant syndrome, neuroleptic cardiomyopathy, comorbidity, pathomorphology of myocardium, morphometry, complex statistical analysis.

Нейролептическая кардиомиопатия (НКМП) представляет собой одно из опасных для жизни осложнений антипсихотической терапии (АПТ) вследствие побочного кардиотоксического действия антипсихотических (нейролептических) препаратов (АП) [5; 27; 31].

Клиническое течение НКМП относительно благоприятное [5; 9]. Однако в чрезвычайных условиях, в частности при развитии у больных-психохроников острой интеркуррентной соматической патологии, может наступить быстрая декомпенсация сердца, ремоделированного в ходе морфогенеза НКМП [4; 6; 8; 10].

Одним из таких стрессовых состояний служит злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – ещё одно ятрогенное осложнение АПТ, нередко представляющее серьезную витальную опасность [3; 15; 36; 42]. Гипертермия, вегетативные сдвиги, нарушения гомеостаза, характерные для ЗНС [3; 25; 29; 36; 42], предъявляют повышенные требования к системе органов кровообращения. Поэтому неслучайно одной из ведущих причин смерти при ЗНС является быстро наступающая сердечная декомпенсация [3; 15; 42]. В связи с этим особенно опасно развитие ЗНС у больных с НКМП, когда уже имеется значительное снижение сократительных резервов миокарда [15; 36; 38; 42].

Однако исследований в этом направлении, включая морфологические, раскрывающие материальный субстрат коморбидной патологии (ЗНС на фоне НКМП), явно недостаточно. Лишь в ряде наших публикаций даны определенные сведения по этой проблеме [4; 8; 10–15].

При этом в работах морфологического плана [8; 12–15] использованы морфометрические методы изучения различных структур миокарда, позволяющих дать объективную картину его состояния [1; 2] при указанной сочетанной патологии. Ограничение исследования сердца в данном случае лишь тканевым и клеточном уровнями его организации связано с тем, что ЗНС развивается остро, и ожидать при этом каких-либо изменений органометрических параметров нет оснований.

При интерпретации итогов подобного рода исследований одним из основных доказательных инструментов является математическая оценка выявленных структурных сдвигов с целью обнаружения статистически значимых различий между количественными характеристиками тех или иных морфологических признаков в изучаемых группах наблюдений.

Вместе с тем, с точки зрения современной доказательной медицины, обходиться лишь констатацией статистической значимости выявленных различий между изучаемыми показателями в норме и при патологии явно недостаточно, так как доказательство указанных различий ничего не говорит о их величине [26]. Здесь обычно используются другие подходы, в частности вычисление такого индекса, как «размер эффекта» по J. Cohen (Cohen's d effect size) [28; 32; 33], который в количественном выражении определяет силу воздействия изучаемого фактора на тот или иной объект исследования.

О важности применения d’C в научных работах медико-биологического направления пишут и многие другие авторы [24; 30; 34; 37; 39; 40; 41; 43]. Считается, что включение этого показателя в инструмент математической обработки данных укрепляет строгость исследования и придает больший вес проведенному анализу, сделанным выводам и предложенным рекомендациям [37].

Говоря о силе воздействия коморбидности обеих кардиомиопатий на морфологию сердца на разных уровнях его организации, можно полагать, что главное значение имеет устойчивость тех или иных структур к патогенному воздействию, так как оно одинаково для всех. Поэтому величина d’C характеризует не только силу самого воздействия того или иного патогенного фактора, но и степень индивидуальной чувствительности к нему структурных «мишеней». Причем указанная характеристика объекта «атаки» обратно пропорциональна «размеру эффекта».

Коэффициент Коэна (d’C) рассчитывается по формуле, использующей средние арифметические (М_х) сравниваемых показателей и их стандартные отклонения (σ_х) [26; 28; 32; 33; 37]. Удобно также использовать соответствующий компьютерный калькулятор [34].

Принята следующая приблизительная градация величины d’C: незначительная – менее 0,20; малая – 0,20–0,49; средняя – 0,50–0,79; большая – 0,80 и выше [24; 26; 28; 33].

Важен также метод информационного анализа, определяющий диагностическую ценность отдельных характерных признаков заболевания [20–29]. Он устанавливает информативность (I_х) отдельного признака х, представленную в цифровом выражении и показывающую его диагностическую значимость среди прочих признаков [16–18; 20–29; 44; 45].

На основе описанных статистических методов нами разработан новый комплексный алгоритм исследования для интегральной оценки изучаемых признаков одновременно по трем различным характеристикам – лабильности, чувствительности и I_х.

Цель настоящей работы – с помощью указанного алгоритма дать объективную количественную характеристику патоморфологии миокарда при коморбидном течении ЗНС и НКМП.

Материал и методы

В несколько этапов (А–Е) проведено морфометрическое исследование сердечной мышцы у двух групп умерших психически больных в возрасте 16–70 лет с верифицированным на аутопсии диагнозом. Группа I–17 летальных случаев ЗНС без сопутствующих хронических заболеваний сердца (мужчин – 2, женщин – 15); группа II – 16 умерших (мужчин – 7, женщин – 9) от коморбидной патологи (ЗНС на фоне НКМП).

Этап А. Для гистологического исследования парафиновые срезы образцов из различных отделов левого желудочка сердца окрашивались гематоксилином и эозином. Соответствующие объекты изучались в 10 разных полях зрения микроскопа при необходимых увеличениях. Объем различных структур миокарда определялся методом точечного счета, замеры проводились с помощью окуляр-микрометра [1; 2; 19]. Вычислялись такие показатели, как зона перикапиллярной диффузии (ЗПД), индекс Керногана (ИК), стромально-паренхиматозное отношение (СПО), частота интерстициального отека (ЧИО), удельный объем гипертрофированных (УОГК), атрофированных (УОАК) и дистрофичных (УОДК) кардиомиоцитов (КМЦ). Приведенные параметры характеризуют морфофункциональное состояние трех структурных компонентов миокарда: микроциркуляторного русла (МЦР) – ЗПД и ИК; стромы или внеклеточного матрикса (ВКМ) – СПО и ЧИО; сократительной паренхимы, то есть КМЦ – УОГК, УОАК и УОДК.

Итоговые данные представлены в виде средних величин (М_х) изученных количественных показателей микроструктуры миокарда.

Этап В. В связи с тем, что М_х того или иного параметра не показывает в полной мере динамику изменений его выраженности, то есть уровень лабильности, нами введен такой выполняющий эту задачу показатель, как индекс различия (М_Δ), выраженный в процентах. Для нахождения М_Δ устанавливается прирост (или убыль) средних суммарных величин М_х в группах исследования относительно группы сравнения (в данной работе – групп II и I). При этом берутся абсолютные значения М_Δ (без учета знака), так как последний показывает лишь вектор направленности изменений, а не их величину. Полученные значения М_Δ ранжированы в порядке возрастания.

Этап С. При помощи компьютерного калькулятора [34] автоматически проведен расчет d’C. Построен соответствующий ранговый ряд в порядке убывания значений признаков, отражающий усиление чувствительности перечисленных показателей к такому неблагоприятному обстоятельству, как наличие НКМП у больных при развитии ЗНС.

Этап D. Информационный анализ выполнен по соответствующим формулам С. Кульбака (1 и 2) [23]. Для мерных признаков применена формула (1), где исходными параметрами являются средняя арифметическая выборки (М_х) и стандартное отклонение (σ_х):

I_х1-х2 = 1,0857 · [(σ₁/σ₂)² + (σ₂/σ₁)² – 2 + (1/σ₁² + 1/σ₂²) · (М₁ – М₂)²] (1).

Уровень I_х относительных признаков оценивалась по другой формуле (2), основанной на их частотной характеристике:

I_х1-х2 = 10lg (P₁/P₂) · (P₁ – P₂) (2), где Р₁ – относительная частота признака в верифицируемой группе, выраженная в долях единицы; Р₂ – относительная частота признака в контрольной группе.

Проведено ранжирование найденных величин I_х по возрастающей.

Этап Е. Заключительная часть работы представляет собой комплексный анализ итогов предыдущих ее этапов. Определена сумма рангов каждого показателя (Σ_р-г) по трем ранговым рядам (М_Δ, d’C и I_х), и на этом основании рассчитан их рейтинг (Rt). Этот интегральный индекс характеризует каждый показатель с трех различных сторон, одновременно учитывая его лабильность, чувствительность и I_х.

Для статистического обеспечения исследования использована компьютерная программа “Statistica 6,0” с уровнем значимости различий 95 % и более (p≤0,05).

Результаты и обсуждение

Морфометрическое изучение микроструктуры миокарда (табл. 1–А) при коморбидной патологии (ЗНС на фоне НКМП) выявляет статистически значимое нарастание всех рассматриваемых показателей от таковых при изолированном развитии ЗНС у больных без предсуществующей кардиальной патологии.

Таблица 1.

Анализ морфометрических показателей миокарда при коморбидной патологии (ЗНС+НКМП)

Примечание: A…E – этапы исследования; * – статистически значимые различия между группами: ранжирование МΔ и Iх по возрастанию; ранжирование d’C по убыванию

Острые расстройства микроциркуляции (увеличение ЗПД и ИК) и нарастание интерстициального отека (подъем ЧИО), наблюдающиеся при ЗНС [12–15], накладываются на уже имевшиеся при НКМП подобные хронические изменения [7; 9], существенно усиливая их выраженность.

Степень развития склероза стромы миокарда (величина СПО) как процесса, требующего для своего развертывания достаточно длительного времени, также определяется наличием НКМП, а не манифестацией ЗНС.

Патологические изменения КМЦ при манифестации ЗНС на фоне НКМП серьезно углубляются, о чем свидетельствуют увеличивающиеся в разы показатели, характеризующие состояние сократительной паренхимы миокарда (УОГК, УОАК и УОДК).

Таким образом, глубина повреждения миокарда при ЗНС напрямую зависит от отсутствия или наличия у пациентов НКМП. Другими словами, тяжесть коморбидной патологии определяется присутствием тяжелого хронического патологического фона в виде НКМП, на котором возникает фульминантный ятрогенный процесс – ЗНС.

Острые миокардиальные нарушения, наблюдающиеся при ЗНС, накладываясь на ранее имевшиеся сдвиги, обусловленные наличием НКМП, приводят к значительному усилению опять-таки острых нарушений, что является причиной прогрессирующей сердечной недостаточности и нередко заканчивается летальным исходом [7].

После определения значений М_Δ изученных структурных показателей миокарда и ранжирования их по возрастающей (табл. 1–B) получен следующий ряд признаков, отражающий уровень их лабильности: ИК, ЗПД, ЧИО, УОГК, УОДК, УОАК, СПО. Он показывает, что при развитии коморбидной патологии максимальные патологические сдвиги наблюдаются со стороны ВКМ и КМЦ (средний ранг одинаков и равен 5,0).

При определении «размера эффекта» коморбидности рассматриваемых заболеваний на структурные компоненты миокарда (табл. 1–С) выявлено, что все они весьма чувствительны к развитию данной сочетанной патологии. Так, три из семи показателей имеют d’C, соответствующий высокому уровню, а четыре – среднему, причем у двух из них значения этого коэффициента пограничны с таковыми при большой величине эффекта.

Ранжирование по убывающей величин d’C позволяет расположить микроструктурные показатели миокарда в следующей последовательности: СПО, ЧИО, УОДК, УОГК, УОАК, ЗПД, ИК. Этот ряд соответствует усилению чувствительности перечисленных показателей у больных с ЗНС при его коморбидном течении с НКМП.

Таким образом, при развитии ЗНС на неблагоприятном фоне в виде предсуществующей НКМП вследствие максимальной чувствительности прежде всего страдает МЦР миокарда (средний ранг – 6,5). Затем следуют КМЦ, в которых резко усиливаются атрофические и дистрофические изменения, и ВКМ (средние ранги соответственно – 4,0 и 1,5).

Проведенный информационный анализ микроструктурных изменений миокарда при сочетанном развитии ЗНС и НКМП (табл. 1–D) показывает, что все изученные показатели достаточно информативны, хотя и в разной степени. В порядке нарастания I_x формируется следующий ранговый ряд признаков: ИК, ЗПД, УОГК, УОАК, ЧИО, УОДК, СПО. Из этого следует, что наиболее информативны показатели, характеризующие состояние ВКМ (средний ранг – 5,5); меньшей I_x обладают признаки паренхиматозных повреждений и нарушений микроциркуляции (средние ранги – 4,33 и 1,5 соответственно).

С помощью проведенного интегрального статистического анализа патоморфологических сдвигов изученных морфометрических параметров миокарда при коморбидной патологии (табл. 1–E) установлено, что, согласно итоговому Rt, рассчитанному по сумме рангов каждого показателя (Σ_р-г) в трех ранговых рядах (М_Δ, d’C и I_х), в тройку лидеров входят такие показатели, как СПО и УОАК (на равных), а также УОДК.

В целом при коморбидном течении ЗНС и НКМП наиболее лабильны, а также одновременно чувствительны и информативны параметры, характеризующие морфофункциональное состояние КМЦ (средний Rt – 5,17). Признаки стромальных изменений и нарушения микроциркуляции со средними Rt, равными соответственно 4,5 и 1,75, занимают две последующие позиции.

Заключение

Комплексное использование трех статистических методов изучения изменений морфометрических показателей миокарда при коморбидном развитии ЗНС на фоне НКМП, позволяет дать их объективную интегральную характеристику одновременно по трем составляющим – лабильности, чувствительности и I_x.

Проведенное исследование показывает, что наиболее ценными в плане морфологической диагностики являются (в порядке убывания) изменения таких количественных показателей микроструктуры миокарда, как СПО и УОАК (на равных), а также УОДК. В целом наиболее лабильными, а также одновременно чувствительными и информативными являются параметры, характеризующие морфофункциональное состояние КМЦ, то есть сократительной паренхимы сердечной мышцы.

Список литературы:

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. – М: Медицина, 1980. – 216 с.
2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: руководство. – М.: Медицина, 1990. – 384 с.
3. Волков В.П. Злокачественный нейролептический синдром (обзор современной иностранной литературы) // Психиат. и психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 6. – С. 28–35.
4. Волков В.П. К вопросу о коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Независ. психиатр. журн. – 2013. – № 2. – С. 16–21.
5. Волков В.П. Клиническая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные проблемы терапевтической клиники: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 4. – С. 64–116.
6. Волков В.П. Клинические проявления коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Теория и практика современной науки: материалы IX междунар. науч.-практ. конф., г. Москва, 26–27 марта 2013 г. – М.: Спецкнига, 2013. – Т. II. – С. 340–345.
7. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные вопросы патологической анатомии и судебной медицины: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 3. – С. 50–85.
8. Волков В.П. Нейролептическая кардиомиопатия и злокачественный нейролептический синдром: две стороны одной медали // Актуальные вопросы медицинской науки: материалы междунар. заочн. науч.-практ. конф. (05 сентября 2012 г.). – Новосибирск: Сибирская ассоциация консультантов, 2012. – С. 14–23.
9. Волков В.П. Нейролептическая кардиомиопатия: эпидемиологические и клинико-морфологические аспекты проблемы // Психиатрия. – 2014. – № 2. – С. 60–65.
10. Волков В.П. Некоторые аспекты коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Трансляционная медицина – инновационный путь развития современной психиатрии: тезисы конф. (19–21 сентября 2013 года, г. Самара) / под ред. проф. Н.Г. Незнанова, проф. В.Н. Краснова. – Самара, 2013. – С. 152–154.
11. Волков В.П. Особенности клинического течения злокачественного нейролептического синдрома у больных нейролептической кардиомиопатией // Universum: Медицина и фармакология: электрон. научн. журн. – 2014. – № 7 (8). – [Электронный ресурс]. – URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/1445 (Дата обращения: 12.07.2014).
12. Волков В.П. Патоморфологические изменения миокарда при злокачественном нейролептическом синдроме // МКС. – 2011. – № 5–6. – С. 63–67.
13. Волков В.П. Патоморфология миокарда при злокачественном нейролептическом синдроме // Журн. неврол. психиат. – 2012. – Т. 112, № 4. – С. 60–63.
14. Волков В.П. Состояние миокарда у больных с нейролептической кардиомиопатией при злокачественном нейролептическом синдроме // Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: тезисы Всероссийской науч.-практ. конф. с междунар. участием (14–17 мая 2014 года, Санкт-Петербург, Россия) / под общ. ред. Н.Г. Незнанова. – СПб.: Альта Астра, 2014. – Ч. 2. – Разд. 10. Психофармакотерапия. – С. 771–772.
15. Волков В.П. Ятрогенные психонейросоматические синдромы. – Тверь: Триада, 2014. – 320 с.
16. Генкин А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных. Программный комплекс ОМИС. – СПб.: Политехника, 1999. – 191 с.
17. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. – Л.: Медицина, 1978. – 296 с.
18. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. – 2-е изд. – Л.: Медицина, 1973. – 141 с.
19. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988. – 136 с.
20. Зубрицкий А.Н. Морфометрия легочного сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких. – М.: Медицина, 2000. – 160 с.
21. Кактурский Л.В., Свищев А.В. Определение информативности различия средних показателей в морфометрических исследованиях // Арх. пат. – 1982. – № 7. – С. 78–79.
22. Копьева Т.Н., Кактурский Л.В. Определение диагностической информативности неспецифических морфологических признаков // Арх. пат. – 1976. – № 12. – С. 60–63.
23. Кульбак С. Теория информации и статистика / пер. с англ. – М: Наука, 1967. – 408 с.
24. Рубанович А.В. Биостатистика. – 7. Введение в метаанализ – [Электронный ресурс]. – URL: vigg.ru/fileadmin/user_upload/...ppt (Дата обращения: 05.08.2014).
25. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. – М.: Норма, 1997. – 232 с.
26. Шмуклер А.Б. Доказательные исследования в психиатрии: анализ практической значимости // Психиат. психофармакотер. – 2012. – Т. 14, № 5. – С. 4–13.
27. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study / D.M. Coulter, A. Bate, R.H.B. Meyboom [et al.] // Br. Med. J. – 2001. – V. 322. – P. 1207–1209.
28. Applied multiple correlation/regression analysis for the behavioral sciences / J. Cohen, P. Cohen, S.G. West [et al.]. – Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 2003. – 736 р.
29. Benzer T. Neuroleptic malignant syndrome // eMedicine 2010. – [Электронный ресурс]. Дата обновления: 01.09.2010. – URL: medscape.com/816018-overview (Дата обращения 20.10.2010).
30. Borenstein M. Effect sizes for continuous data // The handbook of research synthesis and meta analysis / H. Cooper, L.V. Hedges, J.C. Valentine (eds.). – 2nd ed. – New York, NY: Russell Sage Foundation, 2009. – P. 221–237.
31. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. – 2000. – V. 23. – P. 215–228.
32. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences – 2nd ed. – Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 1988. – 567 р.
33. Cohen J. The cost of dichotomization // App. Psychol. Measurement 1983. – V. 7. – P. 249–253.
34. Computation of effect sizes – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.psychometrica.de/effect_size.html (Дата обращения: 08.12.2015).
35. Elis P.D. The essential guide to effect sizes: statistical power, meta-analysis, and the interpretation of research results. – Cambridge: Cambridge University Press, 2010. – 192 p.
36. Hall R.C.W., Hall R.C.W., Chapman M. Neuroleptic malignant syndrome in the elderly: diagnostic criteria, incidence, risk factors, pathophysiology, and treatment // Clin. Geriatrics. – 2006. – V. 14, № 5. – P. 39–46.
37. Hall S. How to calculate effect sizes – [Электронный ресурс]. Дата обновления: 17.04.2014. – URL: – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.ehow.com/how_5502737_calculate-effect-sizes.html (Дата обращения: 08.08.2014).
38. Hammergren D.J. Neuroleptic malignant syndrome: an online resource for healthcare providers. – Tucson, AZ: The university of Arizona, 2006. – 61 p.
39. Magnusson K. Interpreting Cohen's d effect size an interactive visualization. – 2014. – 3 февраля – [Электронный ресурс]. – URL: http://rpsychologist.com/d3/cohend/ (Дата обращения: 08.08.2014).
40. Preacher K.J., Kelley K. Effect size measures for mediation models: quantitative strategies for communicating indirect effects // Psychol. Meth. –2011. – V. 16, № 2. – P. 93–115.
41. Rosenthal R. Parametric measures of effect size // The handbook of research synthesis / H. Copper, L.V. Hedges (eds.). – New York: Russell Sage Foundation, 1994. – Р. 231–244.
42. Tonkonogy J., Sholevar D.P. Neuroleptic malignant syndrome // eMedicine. – 2010. – [Электронный ресурс]. Дата обновления: 07.05.2010. – URL: medscape.com/article/288482-overview (Дата обращения 20.10.2010).
43. Vacha-Haase T., Thompson B. How to estimate and interpret various effect sizes // J. Couns. Psychol. – 2004. – V. 51, № 4. – P. 473–481.
44. Zubricky A. Informative analysis as a quantitative method // Path. Res. Pract. – 1995. – V. 191, № 7–8. – P. 825–826.
45. Zubricky A. The application of informative analysis in clinical pathology // Scripta periodica. – 2000. – V. 3, № 1. – P. 51–52.