О СИЛЕ ВЛИЯНИЯ КОМОРБИДНОГО ТЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОГО СИНДРОМА И НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ НА ПАТОМОРФОЛОГИЮ СЕРДЦА

ABOUT THE FORCE OF INFLUENCE OF COMORBID CURRENT OF THE MALIGNANT NEUROLEPTIC SYNDROME AND NEUROLEPTIC CARDIOMYOPATHY ON THE PATHOMORPHOLOGY OF A HEART

Vladimir Volkov

сandidate of medical sciences,

Russia, Tver

АННОТАЦИЯ

Путём вычисления такого индекса, как «размер эффекта» по J. Cohen, определена сила влияния коморбидного течения злокачественного нейролептического синдрома на фоне нейролептической кардиомиопатии на патоморфологию миокарда. Установлено, что все изученные морфометрические параметры оказываются достаточно чувствительными к присутствию фонового заболевания. При этом наиболее чувствительны показатели, характеризующие состояние стромы миокарда и глубину дистрофически-дегенеративных изменений кардиомиоцитов.

ABSTRACT

By calculation of such index as “the effect size” on J. Cohen the force of influence of a comorbid current of neuroleptic malignant syndrome against the background of neuroleptic cardiomyopathy on the pathomorphology of a myocardium is determined. It is established that all the studied morphometric parameters are rather sensitive to presence of a background disease. At the same time the indicators characterizing a condition of the stroma of the myocardium and depth of dystrophic-degenerate changes of cardiomyocytes are the most sensitive.

Ключевые слова: злокачественный нейролептический синдром, нейролептическая кардиомиопатия, коморбидность, патоморфология миокарда, морфометрия, «размер эффекта» по J. Cohen.

Keywords: neuroleptic malignant syndrome, neuroleptic cardiomyopathy, comorbidity, myocardium pathomorphology, morphometry, “the effect size” on J. Cohen.

Антипсихотическая терапия (АПТ) оказывает серьёзное повреждающее действие на миокард, обусловленное побочным кардиотоксическим эффектом антипсихотических (нейролептических) препаратов (АП) [5; 18; 19; 23; 27; 35], вплоть до формирования своеобразной патологии сердца – нейролептической кардиомиопатии (НКМП) [5; 8; 10; 23; 27].

Клиническое течение НКМП относительно благоприятное [6; 10]. Однако в чрезвычайных условиях, в частности при развитии у больных-психохроников острой интеркуррентной соматической патологии, может наступить быстрая декомпенсация сердца, ремоделированного в ходе морфогенеза НКМП [4; 7; 9; 11].

Одним из таких стрессовых состояний служит злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – ещё одно ятрогенное осложнение АПТ, нередко представляющее серьезную витальную опасность [3; 16; 32; 39]. Гипертермия, вегетативные сдвиги, нарушения гомеостаза, характерные для ЗНС [3; 21; 25; 32; 39], предъявляют повышенные требования к системе органов кровообращения. Поэтому неслучайно одной из ведущих причин смерти при ЗНС является быстро наступающая сердечная декомпенсация [3; 16; 39]. В связи с этим особенно опасно развитие ЗНС у больных с НКМП, когда уже имеется значительное снижение сократительных резервов миокарда [16; 32; 34; 39].

Однако исследований в этом направлении, включая морфологические, раскрывающие материальный субстрат коморбидной патологии (ЗНС на фоне НКМП), явно недостаточно. Лишь в ряде наших публикаций даны определенные сведения по этой проблеме [4; 9; 11–16].

При этом в работах морфологического плана [9; 13–16] использованы морфометрические методы изучения различных структур миокарда, позволяющих дать объективную картину его состояния [1; 2] при указанной сочетанной патологии. Ограничение исследования сердца в данном случае лишь тканевым и клеточном уровнями его организации связано с тем, что ЗНС развивается остро, и ожидать при этом каких-либо изменений органометрических параметров нет оснований.

При интерпретации итогов подобного рода исследований одним из основных доказательных инструментов является математическая оценка выявленных структурных сдвигов с целью обнаружения статистически значимых различий между количественными характеристиками тех или иных морфологических признаков в изучаемых группах наблюдений.

Вместе с тем, с точки зрения современной доказательной медицины, обходиться лишь констатацией статистической значимости выявленных различий между изучаемыми показателями в норме и при патологии явно недостаточно, так как доказательство указанных различий ничего не говорит о их величине [22]. Здесь обычно используются другие подходы, в частности вычисление такого индекса, как «размер эффекта» по J. Cohen (Cohen's d effect size) [24; 28; 29], который в количественном выражении определяет силу воздействия изучаемого фактора на тот или иной объект исследования.

Коэффициент Коэна (d’C) рассчитывается по формуле, использующей средние арифметические (М_х) сравниваемых показателей и их стандартные отклонения (σ_х) [22; 24; 28; 29; 33]. Удобно также использовать соответствующий компьютерный калькулятор [30].

Принята следующая приблизительная градация величины d’C: незначительная – менее 0,20; малая – 0,20–0,49; средняя – 0,50–0,79; большая – 0,80 и выше [20; 22; 24; 29].

О важности применения d’C в научных работах медико-биологического направления пишут и многие другие авторы [20; 26; 31; 33; 36–38; 40]. Считается, что включение этого показателя в инструмент математической обработки данных укрепляет строгость исследования и придает больший вес проведенному анализу, сделанным выводам и предложенным рекомендациям [33].

Исходя из сказанного, представляет известный интерес определить, используя анализ динамики величин d’C, силу влияния на морфологию миокарда коморбидного развития ЗНС на фоне НКМП. Это и явилось целью настоящей работы.

Материал и методы.

Для этого проведено морфометрическое исследование сердечной мышцы у двух групп умерших психически больных в возрасте 16–70 лет с верифицированным на аутопсии диагнозом. Группа I–17 летальных случаев ЗНС без сопутствующих хронических заболеваний сердца (мужчин – 2, женщин – 15); группа II – 16 умерших (мужчин – 7, женщин – 9) от коморбидной патологи (ЗНС на фоне НКМП).

Парафиновые срезы образцов из различных отделов левого желудочка сердца окрашивались гематоксилином и эозином. Для изучения различных структур миокарда использовался метод точечного счёта и измерения с помощью окуляр-микрометра [1; 2; 17]. Вычислялись такие показатели, как зона перикапиллярной диффузии (ЗПД), индекс Керногана (ИК), стромально-паренхиматозное отношение (СПО), частота интерстициального отёка (ЧИО), удельный объём трех фракций кардиомиоцитов (КМЦ): гипертрофированных (УОГК), атрофированных (УОАК) и дистрофичных (УОДК). Приведённые параметры характеризуют состояние всех трёх структурных компонентов миокарда: микроциркуляторного русла (МЦР) – ЗПД и ИК; 2) внеклеточного матрикса (ВКМ) – СПО и ЧИО; 3) КМЦ – УОГК, УОАК и УОДК.

Для статистического обеспечения исследования использована компьютерная программа “Statistica 6,0” с уровнем значимости различий 95 % и более (p≤0,05). Расчет d’C проведен автоматически с помощью компьютерного калькулятора [30].

Результаты и обсуждение.

Морфометрическое изучение микроструктуры миокарда при коморбидной патологии (ЗНС на фоне НКМП), итоги которого представлены в табл. 1, выявляет статистически значимое нарастание всех рассматриваемых показателей от таковых при изолированном развитии ЗНС у больных без предсуществующей кардиальной патологии.

Таблица 1.

Анализ морфометрических показателей миокарда при коморбидной патологии (ЗНС+НКМП)

Примечание: * – статистически значимые различия между группами

Острые расстройства микроциркуляции (увеличение ЗПД и ИК) и нарастание интерстициального отека (подъем ЧИО), наблюдающиеся при ЗНС [13–16], накладываются на уже имевшиеся при НКМП подобные хронические изменения [8; 10], существенно усиливая их выраженность.

Степень развития склероза стромы миокарда (величина СПО) как процесса, требующего для своего развертывания достаточно длительного времени, также определяется наличием НКМП, а не манифестацией ЗНС.

Патологические изменения КМЦ при манифестации ЗНС на фоне НКМП серьезно углубляются, о чем свидетельствуют увеличивающиеся в разы показатели, характеризующие состояние сократительной паренхимы миокарда (УОГК, УОАК и УОДК).

Таким образом, глубина повреждения миокарда при ЗНС напрямую зависит от отсутствия или наличия у пациентов НКМП. Другими словами, тяжесть коморбидной патологии определяется присутствием тяжелого хронического патологического фона в виде НКМП, на котором возникает фульминантный ятрогенный процесс – ЗНС.

Острые миокардиальные нарушения, наблюдающиеся при ЗНС, накладываясь на ранее имевшиеся сдвиги, обусловленные наличием НКМП, приводят к значительному усилению опять-таки острых нарушений, что является причиной прогрессирующей сердечной недостаточности и нередко заканчивается летальным исходом [8].

Говоря о силе воздействия какого-либо патогенного фактора на морфологию сердечной мышцы, можно полагать, что главное значение имеет устойчивость тех или иных структур к повреждающему воздействию, так как оно одинаково для всех. Поэтому величина d’C характеризует скорее не столько силу самого воздействия того или иного агента, сколько степень индивидуальной чувствительности к нему структурных «мишеней». В данном случае, при изучаемой коморбидной патологии, как выяснилось, главным фактором, определяющим выраженность изменений миокарда, является НКМП. Поэтому d’C рассчитывался относительно именно последней.

Результаты проведенного исследования показывают, что «размер эффекта», производимого наличием НКМП, весьма ощутим. То есть, если посмотреть с другой стороны, все изученные морфометрические показатели миокарда оказываются достаточно чувствительными к присутствию фонового заболевания – НКМП. Так, d’C у четырех из семи сравниваемых пар показателей достигает среднего уровня, у трех – высокого. Ранжирование в порядке возрастания полученных значений d’C позволяет расположить структурные параметры миокарда следующим образом: ИК, ЗПД, УОАК, УОГК, УОДК, ЧИО, СПО. Именно в таком порядке нарастает чувствительность указанных показателей к развитию коморбидной патологии.

Таким образом, при развитии ЗНС на фоне предсуществующей НКМП прежде всего страдает ВКМ миокарда (средний ранг – 6,5). Далее следуют КМЦ и МЦР, средние рейтинги которых составляют 4,0 и 1,5.

Заключение.

Проведенное определение силы влияния («размера эффекта») коморбидного течения ЗНС и НКМП на структурные параметры сердца свидетельствует о том, что практически все изученные показатели оказываются достаточно чувствительными к указанному неблагоприятному воздействию.

При этом наиболее чувствительны показатели, характеризующие состояние ВКМ миокарда (ЧИО и СПО), а также глубину дистрофически-дегенеративных изменений КМЦ (УОДК).

Список литературы:

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. – М: Медицина, 1980. – 216 с.
2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: руководство. – М.: Медицина, 1990. – 384 с.
3. Волков В.П. Злокачественный нейролептический синдром (обзор современной иностранной литературы) // Психиат. и психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 6. – С. 28–35.
4. Волков В.П. К вопросу о коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Независ. психиатр. журн. – 2013. – № 2. – С. 16–21.
5. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. и психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 2. – С. 41–45.
6. Волков В.П. Клиническая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные проблемы терапевтической клиники: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 4. – С. 64–116.
7. Волков В.П. Клинические проявления коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Теория и практика современной науки: материалы IX междунар. науч.-практ. конф., г. Москва, 26–27 марта 2013 г. – М.: Спецкнига, 2013. – Т. II. – С. 340–345.
8. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные вопросы патологической анатомии и судебной медицины: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 3. – С. 50–85.
9. Волков В.П. Нейролептическая кардиомиопатия и злокачественный нейролептический синдром: две стороны одной медали // Актуальные вопросы медицинской науки: материалы междунар. заочн. науч.-практ. конф. (05 сентября 2012 г.). – Новосибирск: Сибирская ассоциация консультантов, 2012. – С. 14–23.
10. Волков В.П. Нейролептическая кардиомиопатия: эпидемиологические и клинико-морфологические аспекты проблемы // Психиатрия. – 2014. – № 2. – С. 60–65.
11. Волков В.П. Некоторые аспекты коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Трансляционная медицина – инновационный путь развития современной психиатрии: тезисы конф. (19–21 сентября 2013 года, г. Самара) / под ред. проф. Н.Г. Незнанова, проф. В.Н. Краснова. – Самара, 2013. – С. 152–154.
12. Волков В.П. Особенности клинического течения злокачественного нейролептического синдрома у больных нейролептической кардиомиопатией // Universum: Медицина и фармакология: электрон. научн. журн. – 2014. – № 7 (8). – [Электронный ресурс]. – URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/1445 (Дата обращения: 12.07.2014).
13. Волков В.П. Патоморфологические изменения миокарда при злокачественном нейролептическом синдроме // МКС. – 2011. – № 5–6. – С. 63–67.
14. Волков В.П. Патоморфология миокарда при злокачественном нейролептическом синдроме // Журн. неврол. психиат. – 2012. – Т. 112, № 4. – С. 60–63.
15. Волков В.П. Состояние миокарда у больных с нейролептической кардиомиопатией при злокачественном нейролептическом синдроме // Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: тезисы Всероссийской науч.-практ. конф. с междунар. участием (14–17 мая 2014 года, Санкт-Петербург, Россия) / под общ. ред. Н.Г. Незнанова. – СПб.: Альта Астра, 2014. – Ч. 2. – Разд. 10. Психофармакотерапия. – С. 771–772.
16. Волков В.П. Ятрогенные психонейросоматические синдромы. – Тверь: Триада, 2014. – 320 с.
17. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988. – 136 с.
18. Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения: клин. руководство / пер. с англ. / под общ. ред. проф. С.Н. Мосолова. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 192 с.
19. Дробижев М.Ю. Кардиологические проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиат. и психофармакотер. – 2004. – Т. 6, № 2. – С. 13–17.
20. Рубанович А.В. Биостатистика. – 7. Введение в метаанализ – [Электронный ресурс]. – URL: vigg.ru/fileadmin/user_upload/...ppt (Дата обращения: 05.08.2014).
21. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. – М.: Норма, 1997. – 232 с.
22. Шмуклер А.Б. Доказательные исследования в психиатрии: анализ практической значимости // Психиат. психофармакотер. – 2012. – Т. 14, № 5. – С. 4–13.
23. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study / D.M. Coulter, A. Bate, R.H. Meyboom [et al.] // Br. Med. J. – 2001. – V. 322, № 7296. – P. 1207–1209.
24. Applied multiple correlation/regression analysis for the behavioral sciences / J. Cohen, P. Cohen, S.G. West [et al.]. – Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 2003. – 736 р.
25. Benzer T. Neuroleptic malignant syndrome // eMedicine 2010. – [Электронный ресурс]. Дата обновления: 01.09.2010. – URL: medscape.com/816018-overview (Дата обращения 20.10.2010).
26. Borenstein M. Effect sizes for continuous data // The handbook of research synthesis and meta analysis / H. Cooper, L.V. Hedges, J.C. Valentine (eds.). – 2nd ed. – New York, NY: Russell Sage Foundation, 2009. – P. 221–237.
27. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. – 2000. – V. 23, № 3. – P. 215–228.
28. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences – 2nd ed. – Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 1988. – 567 р.
29. Cohen J. The cost of dichotomization // App. Psychol. Measurement. – 1983. – V. 7, № 3. – P. 249–253.
30. Computation of effect sizes – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.psychometrica.de/effect_size.html (Дата обращения: 08.12.2015).
31. Elis P.D. The essential guide to effect sizes: statistical power, meta-analysis, and the interpretation of research results. – Cambridge: Cambridge University Press, 2010. – 192 p.
32. Hall R.C.W., Hall R.C.W., Chapman M. Neuroleptic malignant syndrome in the elderly: diagnostic criteria, incidence, risk factors, pathophysiology, and treatment // Clin. Geriatrics. – 2006. – V. 14, № 5. – P. 39–46.
33. Hall S. How to calculate effect sizes – [Электронный ресурс]. Дата обновления: 17.04.2014. – URL: http://www.ehow.com/how_5502737_calculate-effect-sizes.html (Дата обращения: 08.08.2014).
34. Hammergren D.J. Neuroleptic malignant syndrome: an online resource for healthcare providers. – Tucson, AZ: The university of Arizona, 2006. – 61 p.
35. Mackin P. Cardiac side effects of psychiatric drugs // Hum. Psychopharmacol. – 2008. – V. 23, Suppl. 1. – P. 3–14.
36. Magnusson K. Interpreting Cohen's d effect size an interactive visualization. – 2014. – 3 февраля – [Электронный ресурс]. – URL: http://rpsychologist.com/d3/cohend/ (Дата обращения: 08.08.2014).
37. Preacher K.J., Kelley K. Effect size measures for mediation models: quantitative strategies for communicating indirect effects // Psychol. Meth. –2011. – V. 16, № 2. – P. 93–115.
38. Rosenthal R. Parametric measures of effect size // The handbook of research synthesis / H. Copper, L.V. Hedges (eds.). – New York, NY: Russell Sage Foundation, 1994. – Р. 231–244.
39. Tonkonogy J., Sholevar D.P. Neuroleptic malignant syndrome // eMedicine. – 2010. – [Электронный ресурс]. Дата обновления: 07.05.2010. – URL: medscape.com/article/288482-overview (Дата обращения 20.10.2010).
40. Vacha-Haase T., Thompson B. How to estimate and interpret various effect sizes // J. Couns. Psychol. – 2004. – V. 51, № 4. – P. 473–481.