О ВЕЛИЧИНЕ ЭФФЕКТА КАРДИОТОКСИЧНОСТИ АНТИПСИХОТИКОВ: МОРФОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ABOUT THE EFFECT SIZE OF CARDIOTOXICITY OF ANTIPSYCHOTICS: MORPHOMETRIC RESEARCH

Vladimir Volkov

сandidate of medical sciences,

Russia, Tver

АННОТАЦИЯ

Путём вычисления такого индекса, как «величина эффекта» по J. Cohen, определена сила побочного кардиотоксического действия антипсихотиков на морфометрические параметры сердца, характеризующие его состояние на разных уровнях организации. Установлено, что в подавляющем большинстве изученные показатели оказываются в различной степени зависимыми от указанного негативного эффекта антипсихотиков. Причем величина эффекта кардиотоксичности нарастает по мере удлинения сроков нейролептической терапии. Наиболее чувствительны те морфологические структуры, в отношении которых значения d’C имеют наименьший ранг.

ABSTRACT

By calculation of such index as “the effect size” on J. Cohen is determined the force of side cardiotoxic effect of antipsychotics on the morphometric parameters of heart characterizing its state at the different levels of the organization. It is established that in the majority the studied indicators are dependent on the specified negative effect of antipsychotics in various degree. And the size of effect of cardiotoxicity increases in process of the lengthening of terms of neuroleptic therapy. Those morphological structures concerning which d'C values have the smallest rank are most sensitive.

Ключевые слова: антипсихотики, кардиотоксичность, величина эффекта, патоморфология, морфометрия.

Keywords: antipsychotics, cardiotoxicity, effect size, pathomophology, morphometry.

В современной патоморфологии для точной и объективной оценки наблюдаемых изменений чисто описательный подход к изучению патологических процессов оказывается явно недостаточным. В этих целях настоятельно необходимо широкое использование количественных, в частности морфометрических, методов исследования и глубокий статистический анализ полученных данных, что не только увеличивают точность описания изучаемых явлений, но и значительно усиливают логику доказательств [1].

В ряде наших исследований применен морфометрический метод исследования изменений сердца на разных уровнях его организации, наблюдающихся при приеме антипсихотических (нейролептических) препаратов (АП). Указанные психотропные средства, как достаточно хорошо известно, обладают в той или иной степени свойством кардиотоксичности, что приводит к развитию различной сердечной патологии в ходе проведения антипсихотической терапии (АПТ) [4; 7; 8; 12; 14; 19]. Однако работ морфологического плана в этом направлении практически нет.

В упомянутых собственных исследованиях показано негативное влияние АП на органометрические параметры сердца и морфометрические показатели структуры миокарда, выраженность которых напрямую зависит от длительности АПТ.

При интерпретации итогов основным доказательным инструментом явилась математическая оценка выявленных структурных сдвигов. С её помощью обнаружены статистически значимые различия в частоте выявления тех или иных морфологических признаков по сравнению с условной нормой (УН), обусловленные кардиотоксическим действием АП.

Вместе с тем современная доказательная медицина не может обходиться лишь констатацией наличия указанных различий, так как сам по себе этот факт ничего не говорит об их величине [10]. Для оценки последней используются другие подходы, в частности вычисление такого индекса, как «величина эффекта» по J. Cohen (Cohen's d effect size) [13; 15; 16], который в количественном выражении определяет силу изучаемого воздействия и при оценке групповых различий рассчитывается как частное разницы между двумя средними сравниваемых групп и общего стандартного (среднего квадратичного) отклонения [10]. Согласно значениям коэффициента Коэна (d’C) принята следующая градация величины эффекта: менее 0 – противоположный эффект; до 0,10 – нет эффекта; 0,10–0,19 – незначительная; 0,20–0,49 – малая; 0,50–0,79 – средняя; 0,80 и выше – большая [9; 10; 13; 15; 17].

О важности применения d’C в научных работах медико-биологического направления пишут многие авторы [9; 10; 15; 18; 20; 21], справедливо полагая, что включение этого показателя в инструмент математической обработки данных укрепляет строгость исследования и придаёт больший вес проведённому анализу, сделанным выводам и предложенным рекомендациям [18].

Исходя из сказанного, представляет известный интерес определить силу влияния АП на количественные параметры сердца на разных уровнях его организации при различных сроках АПТ, используя анализ динамики величин d’C. Это и явилось целью настоящей работы.

Материал и методы.

С целью выяснить влияние длительности приёма АП на морфологию сердца проведено изучение его морфометрических параметров на разных уровнях организации у 70 умерших больных шизофренией (мужчин – 41, женщин – 29; возраст от 22 до 77 лет), получавших на протяжении разного времени различные АП в дозах, соответствующих терапевтическому стандарту, нередко в комбинации друг с другом.

В зависимости от длительности АПТ материал распределён на семь групп (группы II–VIII): II – до пяти лет включительно (семь умерших); III – от шести до десяти лет (13); IV – от 11 до 15 лет (13); V – от 16 до 20 лет (12); VI – от 21 года до 25 лет (десять); VII – от 26 до 30 лет (девять); VIII – свыше 30 лет (шесть).

Группу сравнения (I) составили 100 пациентов общесоматического стационара в возрасте от 18 до 82 лет (по 50 мужчин и женщин), умерших от некардиальных причин и не имевших сопутствующей сердечной патологии, что верифицировано на аутопсии; показатели этой группы приняты за УН.

При изучении сердца на макроскопическом (органном) уровне согласно собственному методу, разработанному для подобных исследований [5], анализировались следующие параметры: масса сердца (m), его внешний объём без предсердий (V), коэффициент объёма (К_о), коэффициент левого желудочка (К_л), масс-объёмное отношение (МОС), индекс плотности миокарда (ИПМ).

На микроскопическом (тканевом и клеточном) уровнях изучен миокард всех умерших по группам исследования и 22 лиц из группы сравнения. Парафиновые срезы образцов из различных отделов левого желудочка сердца окрашивались гематоксилином и эозином. Соответствующие объекты на тканевом и клеточном уровнях изучались в 10 разных полях зрения микроскопа при необходимых увеличениях. Объём различных структур миокарда определялся методом точечного счёта [1–3; 6]. Вычислялись такие показатели, как зона перикапиллярной диффузии (ЗПД), индекс Керногана (ИК), стромально-паренхиматозное отношение (СПО), частота интерстициального отёка (ЧИО), удельный объём гипертрофированных (УОГК), атрофированных (УОАК) и дистрофичных (УОДК) кардиомиоцитов (КМЦ). Приведённые параметры характеризуют морфофункциональное состояние трёх структурных компонентов миокарда: микроциркуляторного русла (МЦР) – ЗПД и ИК; стромы или внеклеточного матрикса (ВКМ) – СПО и ЧИО; сократительной паренхимы, то есть КМЦ – УОГК, УОАК и УОДК.

Полученные количественные результаты обработаны статистически (компьютерная программа “Statistica 6.0”) с уровнем значимости различий 95 % и более (p≤0,05). Расчёт d’C проведён автоматически с помощью компьютерного калькулятора [17]. При этом оценивалась величина d’C, то есть сила влияния АПТ, для каждого показателя в группах наблюдений сравнительно с группой I.

Результаты и обсуждение.

Изучение макроскопических параметров сердца и рассчитанных на их основе индексов (табл. 1) показало изменение всех этих величин, наблюдающееся в процессе АПТ. Причём какой-либо их динамики в относительно ранние сроки лечения по сравнению с УН не обнаружено.

Статистически значимые отличия от УН у пяти из шести указанных показателей (исключая К_л) впервые появляются в группе IV, то есть спустя десять лет от начала приёма АП.

При этом наблюдается весьма резкое скачкообразное изменение значений этих показателей, что позволяет считать десятилетний срок АПТ неким порогом, по достижении которого нарастающие количественно макроскопические изменения сердца переходят в новое качество.

Следует отметить также и такое обстоятельство. При всех последующих сроках использования АП (группы V–VIII) макроскопические параметры сердца и производные коэффициенты остаются на одинаковом с группой IV уровне (групповые различия статистически несущественны).

Получается, что в первые десять лет АПТ изменения сердца на органном уровне развиваются постепенно, после чего быстро достигают почти максимума. В последующем они продолжаются в тех же направлениях, но лишь на уровне тенденции.

Таблица 1.

Макроскопические параметры сердца при АПТ

Примечание: 1–8 – статистически значимые различия по группам

Сказанное касается, прежде всего, таких параметров, как m и V, которые нарастают в описанном ритме (прирост их значений в группе VIII по сравнению с УН составляет соответственно +21,3 % и +28,2 %). Напротив, значения МОС понижаются (убыль в группе VIII составляет –5,3 %), что свидетельствует об определённом преобладании выраженности процесса дилатации в сравнении с явлениями гипертрофии сердца. Расширению подвержены преимущественно желудочки, о чём говорит неуклонное и значительное увеличение К_о (соответствующий прирост +36,4 %). Дилатация желудочков длительное время происходит относительно равномерно, и лишь на поздних этапах АПТ (свыше 25 лет) появляется некоторое преобладание расширения левого. Это документируют статистически значимые различия К_л в группах VII и VIII по сравнению с предыдущими. Однако выраженность динамики этого индекса на порядок ниже, чем у К_о (прирост сравнительно с УН всего +4,3 %).

Своеобразную динамику демонстрируют величины ИПМ. Так, в течение первых десяти лет приёма АП они остаются в пределах УН. В дальнейшем наблюдаются скачкообразные и аритмичные подъёмы значений данного показателя (прирост в группах IV, VI и VIII +36,9 %, +41,2 % и +44,3 % соответственно), что косвенно указывает на значительные стромальные изменения миокарда [5].

Это находит своё подтверждение при его микроскопическом исследовании (тканевой и клеточный уровни организации сердца), результаты которого представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Микроскопические показатели миокарда при АПТ

Примечание: 1–8 – статистически значимые различия по группам

Как следует из анализа приведенных данных, с увеличением срока АПТ существенно меняется соотношение тканевых компонентов сердечной мышцы. Прямым следствием кардиотоксического действия АП являются отчётливо выраженные нарушения микроциркуляции в миокарде. Так, величины ЗПД и ИК существенно и статистически значимо увеличивается по сравнению с УН уже после 5-летнего приёма АП (группы III–VIII).

Дисциркуляторные нарушения, развивающиеся по ходу реализации кардиотоксического эффекта АП, вызывают нарастание межуточного отека миокарда и развитие миофиброза (увеличение ЧИО и СПО), отмеченные уже после десяти лет АПТ.

Указанные изменения внеклеточного матрикса ведут к разобщению нутритивных кровеносных капилляров и КМЦ, что серьёзно расстраивает трофику последних и ведёт к их тяжёлым повреждениям [11].

Так, направленным колебаниям подвержено число гипертрофированных КМЦ (уровень УОГК). Уже в начале приёма АП (группа II) их кардиотоксическое действие вызывает заметное и статистически значимое увеличение УОГК, которое прогрессирует и достигает максимума в группах IV и V, что служит отражением компенсаторно-приспособительных процессов, происходящих в миокарде на сравнительно ранних и среднесрочных этапах АПТ. В последующем, после 20 лет использования АП (группы VI–VIII) число гипертрофированных КМЦ снижается практически до начального уровня, свидетельствуя об истощении адаптационных возможностей миокарда.

Напротив, число атрофированных КМЦ (значения УОАК) неуклонно нарастает, существенно и статистически значимо отличаясь от УН уже после 5-летнего приёма АП (группы III–VIII).

По мере увеличения сроков воздействия АП нарастают частота и степень выраженности дистрофически-дегенеративных изменений КМЦ, соответственно, чему увеличиваются величины УОДК. Особо следует отметить распространённость дистрофических изменений КМЦ различной степени после 25 лет приёма АП (группы VII и VIII), УОДК в которых практически одинаков, но статистически значимо отличается от значений указанного показателя в предыдущих группах. Этот факт говорит о том, что 25-летний срок применения АП является тем временным порогом, за которым следуют тяжёлые необратимые дегенеративные изменения миокарда.

Анализ результатов проведённых расчётов d’C для всех изученных макро- и микроскопических показателей сердца при различных сроках АПТ позволяет отметить следующее.

На органном уровне (табл. 3) из 42 рассчитанных показателей d’C 34 (80,9 %) свидетельствуют о наличии прямого эффекта, ассоциированного с приемом АП. При этом незначительная степень величины эффекта выявлена в шести сравниваемых парах признаков (14,3 %), три из которых относятся к сроку приема АП до пяти лет, а еще два – от пяти до десяти лет. Малая степень выраженности величины эффекта наблюдалась также шесть раз в основном после 15 лет АПТ, причем четыре из них относятся к значениям К_л.

Таблица 2.

Коэффициент Коэна (d’C) макроскопических параметров сердца при АПТ

Средний уровень показателя d’C обнаружен в семи случаях (16,7 %) главным образом после десяти лет использования АП и принадлежит преимущественно параметру V. Большая величина эффекта АП встречалась чаще всего (15 наблюдений – 35,7 %), но в равной мере касалась всего трех показателей (m, К_о и ИПМ), начиная со второго десятилетия АПТ.

Эффект АПТ отсутствовал лишь однажды (2,4 %). Это касается значения К_л в сравниваемой паре из групп I–II.

В целом ранжировать по убывающей силу влияния (величину эффекта) АП на макроскопические (органометрические) параметры сердца можно таким образом: ИПМ, К_о, m, V, К_л. При этом в отношении всех перечисленных показателей величина указанного эффекта нарастает по мере удлинения сроков АПТ. Особняком стоит такой показатель, как МОС, для которого при всех сроках АПТ характерен противоположный по сравнению с другими органометрическими параметрами эффект от приема АП (значения d’C представлены отрицательными числами).

Интересно отметить, что в 22 парах сравниваемых признаков из 34 (64,7 %), когда выявлялся побочный эффект АПТ, различия параметров были статистически значимы. Причем в 15 (44,1%) выявлена большая величина эффекта АП, в пяти (14,7 %) – средняя и лишь в двух (5,9 %) – малая.

Таким образом, наименее устойчивыми к побочному повреждающему кардиотоксическому действию АП оказываются такие органометрические параметры сердца, как m и V, что лежит в основе ремоделирования органа в ходе АПТ. Кроме того, этим же свойством обладает и показатель ИПМ, косвенно отражающий развитие изменений ВКМ миокарда [5], что четко прослеживается на тканевом и клеточном уровнях исследования.

Здесь 93,9 % сравниваемых пар морфометрических показателей сердечной мышцы обнаруживают подверженность негативному воздействию АП. Максимально чувствительными (большая величина эффекта) оказывается более половины (53,1 %) парных признаков, касающихся всех изученных структурных компонентов сердечной мышцы при сроках АПТ более десяти (16,3 %), но особенно 20 лет (36,8 %).

Средняя величина эффекта наблюдалась пять раз (10,2 %) и относилась к показателям МЦР и КМЦ при среднесрочной продолжительности приема АП (11–20 лет). Малая и незначительная величина эффекта выявлены соответственно в 20,4 % и 10,2 % сравниваемых пар признаков, причем главным образом на относительно ранних этапах АПТ (до десяти лет).

Таблица 4.

Коэффициент Коэна (d’C) микроскопических показателей миокарда при АПТ

Сила влияния АП на шесть изученных микроморфометрических показателей миокарда нарастает с увеличением длительности АПТ. Лишь динамика значений d’C для УОГК имеет волнообразный характер: повышение в течение первых 20 лет приема АП с последующим снижением почти до исходного уровня.

Ранжирование силы влияния АПТ различной длительности на количественные микроструктурные показатели миокарда следующее (по мере убывания): ЧИО, СПО, УОАК, УОДК, ЗПД, ИК, УОГК.

Средние значения рангов трёх структурных составляющих миокарда при НКМП говорят о максимальной чувствительности к воздействию АП прежде всего ВКМ (1,5); затем следуют КМЦ (4,7) и МЦР (5,5). В этом плане интересно, что такой макроскопический показатель, как ИПМ, имеет ранг (1), сравнимый с таковым у ВКМ (1,5). Это ещё раз подтверждает уже упомянутое обнаруженное нами свойство указанного показателя косвенно сигнализировать о развитии стромальных изменений сердечной мышцы [5=].

Из 46 пар сравниваемых признаков, в которых проявлялся побочный эффект АП, лишь в пяти (10,9 %) различия параметров не достигали статистически значимого уровня. При этом в четырех случаях величина указанного эффекта была незначительной и в одном – малой.

Заключение.

Таким образом, проведённое исследование силы влияния АП на количественные параметры сердца на разных уровнях его организации при различных сроках АПТ, свидетельствует о том, что в своем подавляющем большинстве изученные показатели оказываются зависимыми, хотя и в различной степени, от побочного кардиотоксического действия указанных препаратов. При этом наиболее чувствительны к их повреждающему эффекту те морфологические структуры, в отношении которых значения d’C имеют наименьший ранг.

В отношении подавляющего большинства изученных показателей независимо от уровня исследования величина эффекта кардиотоксичности нарастает по мере удлинения сроков АПТ.

Список литературы:

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. – М: Медицина, 1980. – 216 с.
2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. – М.: Медицина, 1990. – 384 с.
3. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. – М.: Медицина. – 2002. – 240 с.
4. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 2. – С. 41–45.
5. Волков В.П. Новый метод органометрии сердца // Параклинические дисциплины: новые методы и диагностические возможности: коллективная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2014. – Гл. 4. – С. 78–100.
6. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988. – 136 с.
7. Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения: клин. руководство / пер. с англ. / под общ. ред. проф. С.Н. Мосолова. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 192 с.
8. Дробижев М.Ю. Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиат. психофармакотер. – 2004. – Т. 6, № 2. – C. 13–17.
9. Рубанович А.В. Биостатистика. – 7. Введение в метаанализ – [Электронный ресурс]. – URL: vigg.ru/fileadmin/user_upload/...ppt (Дата обращения: 05.08.2014).
10. Шмуклер А.Б. Доказательные исследования в психиатрии: анализ практической значимости // Психиат. психофармакотер. – 2012. – Т. 14, № 5. – С. 4–13.
11. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. – Тверь: Триада, 2003. – 448 с.
12. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study / D.M. Coulter, A. Bate, R.H. Meyboom [et al.] // Br. Med. J. – 2001. – V. 322, № 7296. – P. 1207–1209.
13. Applied multiple correlation/regression analysis for the behavioral sciences / J. Cohen, P. Cohen, S.G. West [et al.]. – Mahwah N.J.: Lawrence Erlbaum Associates, 2003. – 736 р.
14. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. – 2000. – V. 23, № 3. – P. 215–228.
15. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences – 2nd ed. – Hillsdale N.J.: Lawrence Erlbaum Associates, 1988. – 567 р.
16. Cohen J. The cost of dichotomization // App. Psychol. Measurement 1983. – V. 7. – P. 249–253.
17. Computation of effect sizes – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.psychometrica.de/effect_size.html (Дата обращения: 08.12.2015).
18. Hall S. How to calculate effect sizes – [Электронный ресурс] – Дата обновления: 17.04.2014. – URL: – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.ehow.com/how_5502737_calculate-effect-sizes.html (Дата обращения: 08.08.2014).
19. Mackin P. Cardiac side effects of psychiatric drugs // Hum. Psychopharmacol. – 2008. – V. 23, Suppl. 1. – P. 3–14.
20. Magnusson K. Interpreting Cohen's d effect size an interactive visualization. – 2014. – 3 февраля – [Электронный ресурс]. – URL: http://rpsychologist.com/d3/cohend/ (Дата обращения: 08.08.2014).
21. Rosenthal R. Parametric measures of effect size // The handbook of research synthesis / H. Copper, L.V. Hedges (eds.). – New York: Russell Sage Foundation, 1994. – Р. 231–244.