ИММУНОМОРФОЛОГИЯ  ТИМУСА  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ  В  ЗАВИСИМОСТИ  ОТ  ВОЗРАСТА

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

THE  IMMUNOMORPHOLOGY  OF  A  TIMUS  AT  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY  DEPENDING  ON  AGE

Vladimir  Volkov 

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Морфофункциональные  изменения  тимуса  как  ассоциированные  с  возрастом,  так  и  обусловленных  побочным  эффектом  нейролептиков  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  тяжёлым  структурным  нарушениям,  свидетельствующим  об  угнетении  иммунной  активности  этого  органа. 

ABSTRACT

The  morphofunctional  changes  of  a  timus  both  associated  with  an  age  and  the  neuroleptics  caused  by  side  effect  are  summarized  and  burden  each  other,  leading  to  heavy  structural  violations  testifying  to  oppression  of  immune  activity  of  this  organ. 

Ключевые  слова:  тимус;  функциональная  морфология;  возраст;  антипсихотики;  побочное  действие.

Keywords:  timus;  functional  morphology;  age;  antipsychotics;  side  effect.

В  спектре  нежелательных  побочных  эффектов  антипсихотических  препаратов  (АП)  одним  из  наиболее  серьёзных  является  угнетение  функции  иммунной  системы  [6;  12;  16].  Поскольку  функциональные  нарушения  имеют  в  своей  основе  структурные  повреждения  [19],  при  антипсихотической  терапии  (АПТ)  наблюдаются,  как  впервые  показали  наши  исследования,  и  соответствующие  изменения  морфологии  иммунокомпетентных  органов  [5;  7;  8;  10],  в  частности  тимуса  (ТМС)  [10]. 

Наряду  с  этим  функциональная  иммуноморфология  ТМС  в  процессе  постнатального  онтогенеза  не  остаётся  неизменной.  Возрастные  иммуноморфологические  сдвиги,  происходящие  в  ТМС  по  мере  старения  организма,  изучены  достаточно  подробно  [2;  9;  15;  18;  20;  23;  24].  Так,  морфометрическим  методом  исследования  нами  определены  параметры  условной  нормы  (УН)  иммуноморфологии  этого  органа  в  онтогенетическом  аспекте  [9]. 

Исходя  из  изложенного,  представляет  известный  интерес  выяснить  влияние  возрастного  фактора  на  функциональную  морфологию  ТМС  у  лиц,  находящихся  на  длительной  АПТ,  а  также  установить  значение  каждого  из  этих  факторов  в  формировании  обнаруженных  морфофункциональных  сдвигов.  Отсутствие  в  специальной  литературе  каких-либо  сведений  по  этому  вопросу  и  определило  цель  настоящего  исследования.

Материал  и  методы

Изучены  гистопрепараты  ТМС  46  лиц,  умерших  в  возрасте  моложе  25  и  старше  50  лет  (26  и  20  человек  соответственно).  Материал  разделён  на  4  группы:  I  и  II  гр.  —  по  8  молодых  и  пожилых  пациентов  общесоматического  стационара,  не  получавших  АП;  III  и  IV  гр.  —  18  молодых  и  12  пожилых  психически  больных,  принимавших  на  протяжении  более  полугода  различные  АП  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом.  Существенных  гендерных  различий  по  группам  нет.

Пациенты  всех  групп  не  имели  в  ближайшем  анамнезе  инфекционных  заболеваний,  иммунодефицитных  состояний,  приема  стероидных  гормонов  и  иммунодепрессантов,  длительных  экзогенных  интоксикаций.  Кроме  того,  критериями  исключения,  верифицированными  на  аутопсии,  явились  патология  иммунных  и  кроветворных  органов,  а  также  аллергические,  хронические  воспалительные,  инфекционные  и  онкологические  заболевания  [3]. 

Парафиновые  срезы  ткани  ТМС  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Морфометрически  на  тканевом  уровне  определялось  семь  количественных  параметров:  методом  точечного  счёта  [1]  —  площадь  стромы  вместе  с  жировыми  включениями  (S_ст),  площадь  коркового  вещества  (S_кв)  и  площадь  мозгового  вещества  (S_мв),  выраженные  в  процентах;  с  помощью  окуляр-микрометра  —  малый  и  большой  диаметры  долек  (D_дм  и  D_дб)  в  мм  и  диаметр  телец  Гассаля  (ТГ)  также  в  мм  (D_тг);  визуально  при  малом  увеличении  микроскопа  —  число  ТГ  в  поле  зрения  (N_тг).

На  основе  полученных  показателей  рассчитывались  три  коэффициента  (индекса):  стромально-паренхиматозное  отношение  (СПО),  корково-мозговой  индекс  (КМИ)  и  дольковый  коэффициент  (ДК).  Последний  представляет  собой  отношение  D_дм  к  D_дб  и  предложен  нами  для  оценки  так  называемого  «фактора  формы»  [25],  отражающего  архитектонику  долек  ТМС.  Приближение  значений  ДК  к  единице  наглядно  демонстрирует  выравнивание  показателей  D_дм  и  D_дб,  свидетельствующее  о  приобретении  дольками  ТМС  округлой  формы,  что  отражает  определённое  снижение  его  функциональной  иммунной  активности  [10;  15;  25].

При  сравнении  данных  в  изученных  группах  использовался  U–критерий  Манна-Уитни  (автоматический  компьютерный  расчёт)  с  уровнем  значимости  р<0,05.

Результаты  и  обсуждение

В  табл.  1  представлены  результаты  проведённого  исследования. 

Сравнительный  анализ  показателей  в  группах  I  и  II,  характеризующих  влияние  возраста  на  структурные  особенности  и  уровень  функциональной  напряжённости  иммунокомпетентных  структур  ТМС,  согласуется  с  полученными  ранее  данными  [9].  Все  изученные  количественные  параметры  и  рассчитанные  на  их  основе  коэффициенты  претерпевают  значительные  онтогенетические  изменения,  выраженные  в  разной  степени  и  имеющие  различный  вектор  направленности. 

Таблица  1. 

Иммуноморфологические  параметры  тимуса  при  антипсихотической  терапии  в  зависимости  от  возраста

Примечание:  1  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I

2  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II 

3  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III

4  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV 

Так,  с  возрастом  резко  нарастает  количество  фиброзной  и  жировой  тканей  в  строме  ТМС  и  заметно  увеличивается  присутствие  внутридолькового  мозгового  вещества.  Напротив,  лимфоидная  ткань  коркового  вещества  существенно  сокращается.  Динамика  показателей,  характеризующих  этот  процесс  (S_ст,  СПО,  S_мв  и  S_кв),  соответственно  такова:  +216,4  %,  +565,7  %,  +89,6  %  и  –91,3  %.

Выраженное  падение  КМИ,  этого  надежного  индикатора  функционального  состояния  ТМС  [11;  21],  у  пожилых  лиц  по  сравнению  с  молодыми  (убыль  в  группе  II  относительно  группы  I  составляет  –95,3  %)  документирует  прогрессирующее  угнетении  иммунной  функции  органа  в  ходе  постнатального  онтогенеза  и  согласуется  с  данными  литературы  [17;  22].

Изменения  морфологии  долек  ТМС,  развивающиеся  по  мере  старения  организма,  достаточно  точно  описываются  такими  параметрами,  как  D_дм  и  D_дб.  Динамика  обоих  показателей  имеет  одинаковый  возрастной  вектор  направленности  в  сторону  статистически  значимого  понижения  (убыль  в  группе  II  по  сравнению  с  группой  I  –51,5  %  и  –73,3  %  соответственно).  При  этом  ДК  у  пожилых  пациентов  приближается  к  единице.  Эти  данные  свидетельствуют  как  об  уменьшении  величины  долек,  так  и  о  приобретении  ими  более  округлой  формы.  Как  уже  отмечалось,  подобный  феномен  отражает  определённое  снижение  иммунной  активности  ТМС  [10;  15;  25]. 

Выраженной  возрастной  инволюции  подвергаются  ТГ.  С  возрастом  N_тг  статистически  значимо  сокращается  (на  85,7  %),  а  размеры  D_тг  достоверно  увеличиваются  (на  33,7  %). 

Аналогичную  динамику  демонстрируют  и  количественные  показатели  у  пациентов  разного  возраста,  принимавших  АП  (группы  III  и  IV),  но  амплитуда  онтогенетических  сдвигов  выражена  здесь  значительно  меньше.  По-видимому,  влияние  АП  нивелирующим  образом  сказывается  на  реактивности  ткани  ТМС,  сглаживая  изменения  её  количественных  параметров,  ассоциированные  с  возрастом.

При  длительности  АПТ  уже  свыше  полугода  наблюдаются  существенные  различия  показателей,  определяющих  возрастной  уровень  функциональной  активности  ТМС  на  фоне  проводимого  лечения,  что  обусловлено  побочным  действием  АП.

Так,  у  молодых  пациентов  (группы  I  и  III)  АПТ  сопровождается  статистически  значимыми  сдвигами  величин  всех  изученных  показателей,  отражающих  морфофункциональное  состояние  различных  тканевых  структур  ТМС.  При  этом  направленность  изменений  сохраняет  характер,  присущий  таковой,  обусловленной  возрастом,  но  степень  её  выраженности  заметно  ниже.

У  пожилых  пациентов  (группы  II  и  IV)  статистически  значимых  различий  всех  количественных  параметров  и  производных  коэффициентов  не  выявлено.  По-видимому,  в  этом  главную  роль  играет  снижение  общей  реактивности  иммунной  системы  в  пожилом  возрасте  [4;  13;  14;  18],  не  позволяющее  её  центральному  органу  —  ТМС  —  должным  образом  реагировать  на  воздействие  такого  экзогенного  стрессорного  фактора,  как  АП.

Сравнение  количественных  параметров  и  рассчитанных  индексов  в  группах  I  и  IV  характеризует  интегральное  влияние  возрастного  фактора  и  АПТ  на  иммуноморфологию  ЛУ.  Здесь  у  восьми  из  десяти  изученных  показателей  наблюдаются  наиболее  выраженные  групповые  различия.

Заключение

Таким  образом,  морфометрическое  исследование  иммуноморфологии  ТМС  показало,  что  как  в  процессе  позднего  онтогенеза,  так  и  при  длительной  АПТ  наблюдаются  структурные  изменения,  отражающие  существенное  снижение  иммунной  функции  органа.  При  этом  указанные  сдвиги,  вызываемые  обоими  факторами  (возраст  и  АП),  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  тяжёлым  морфофункциональным  нарушениям.  В  пожилом  возрасте  степень  выраженности  выявленных  иммунных  нарушений,  обусловленных  АПТ,  значительно  ниже,  чем  у  молодых  лиц. 

Список  литературы:

1. Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия.  —  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с. 
2. Агеев  А.К.  Гистопатология  вилочковой  железы  человека.  —  Л.:  Медицина,  1973.  —  128  с.
3. Беловешкин  А.Г.  Системная  организация  телец  Гассаля.  —  Минск:  Медисонт,  2014.  —  180  с.
4. Бородин  Ю.И.  Лимфатическая  система  и  ста­рение  //  Фундамент.  исслед.  —  2011.  —  №  5.  —  С.  11—15.
5. Волков  В.П.  К  вопросу  о  влиянии  антипсихотической  терапии  на  иммуноморфологию  селезёнки  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XLVII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  7  (44).  —  Новосибирск:  СибАК,  2015.  —  С.  101—109. 
6. Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  —  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  —  2012.  —  Гл.  4.  —  С.  85—118.
7. Волков  В.П.  О  влиянии  антипсихотической  терапии  на  функциональную  морфологию  лимфоузлов  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  —  2015.  —  №  10  (21)  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://7universum.com/ru/med/archive/item/2640  (дата  обращения:  12.10.2015).
8. Волков  В.П.  Функциональная  иммуноморфология  селезёнки  при  антипсихотической  терапии  //  Врач.  —  2015.  —  №  9.  —  С.  81—83.
9. Волков  В.П.  Функциональная  иммуноморфология  тимуса  в  аспекте  онтогенеза  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XLVIII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  8  (45).  —  Новосибирск:  СибАК,  2015.  —  С.  91—99.
10. Волков  В.П.  Функциональная  иммуноморфология  тимуса  при  антипсихотической  терапии  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XLIX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  9  (46).  —  Новосибирск:  СибАК,  2015.  —  С.  109—115.
11. Захаров  А.А.  Морфологические  изменения  тимуса  после  иммуносупрессии  в  эксперименте  //  Клiнiчна  анатомiя  та  оперативна  хiрургiя.  —  2008.  —  Т.  7,  —  №  4.  —  С.  15—19.
12. Квирикадзе  В.В.  Влияние  психофармакологических  препаратов  и  их  комбинаций  на  иммуно-аллергическую  реактивность  организма  и  особенности  ее  при  некоторых  психических  заболеваниях:  автореф.  дис.  …  д-ра  мед.  наук.  —  M.,  1969.
13. Клиническая  иммунология  и  аллергология  /  пер.  с  англ.  /  под  ред.  Г.  Лолора–мл.,  Т.  Фишера,  Д.  Адельмана.  —  М.:  Практика,  2000.  —  806  с.
14. Клиническая  иммунология  и  аллергология  /  пер.  с  нем.  —  2-е  изд.,  перераб.  и  доп.  /  под  ред.  Л.  Йегера.  —  М.:  Медицина,  —  1990.  —  Т.  1.  —  528  с.
15. Кузнецов  А.В.  Морфология  и  кровоснабжение  тимуса  свиней  крупной  белой  породы  в  постнатальном  онтогенезе:  Автореф.  дис.  …  канд.  биол.  наук.  —  Саранск,  2013.  —  24  с.
16. Кузнецова  Н.И.,  Константинова  Т.П.  Некоторые  показатели  естественного  иммунитета  у  лиц  с  различ­ной  длительностью  лечения  фенотиазинами  //  Сов.  мед.  —  1978.  —  №  7.  —  С.  45—49.
17. Москвичёв  Е.В.  Морфологическая  и  иммуногистохимическая  характеристика  вилочковой  железы  при  экспериментальном  канцерогенезе  в  условиях  вторичной  иммунной  недостаточности:  Дис.  ...  д-ра  мед.  наук.  —  Оренбург,  2013.  —  195  с.
18. Сапин  М.Р.,  Этинген  Л.Е.  Иммунная  система  человека.  —  М.:  Медицина,  1996.  —  301  с.
19. Саркисов  Д.С.,  Пальцев  М.А.,  Хитров  Н.К.  Общая  патология  человека.  —  М.:  Медицина,  1995.  —  272  с. 
20. Стручко  Г.Ю.  Морфофункциональное  исследование  тимуса  и  иммунобиохимических  показателей  крови  после  спленэктомии  и  иммунокоррекции:  Дис.  …  д-ра  мед.  наук.  —  Саранск,  2003.  —  236  с. 
21. Юрчинский  В.Я.,  Ерофеева  Л.М.  Механизм  формирования  корково-мозгового  соотношения  в  тимусе  позвоночных  животных  и  человека  //  Фундамент.  исслед.  —  2014.  —  №  5.  —  С.  290—294.
22. Gress  R.E.,  Deeks  S.G.  Reduced  thymus  activity  and  infection  prematurely  age  the  immune  system  //  J.  Clin.  Invest.  —  2009.  —  V.  119,  —  №  10.  —  Р.  2884—2887.
23. Palmer  D.B.  The  effect  of  age  on  thymic  function  //  Front.  Immunol.  —  2013.  —  V.  4.  —  P.  316.  —  07  Oct.  2013.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2013.00316/full
24. Thymic  output,  aging  and  zinc  /  W.A.  Mitchell,  I.  Meng,  S.A.  Nicholson  [et  al.]  //  Biogerontology.  —  2006.  —  V.  7.  —  P.  461—470. 
25. Thymus  morphometry  of  New  Zealand  White  Rabbits  treated  with  gentamicin  /  M.H.M.  Silva,  M.R.  Pacheco,  A.M.  Girard  [et  al.]  //  Biotemas.  —  2010.  —  V.  23,  —  №  3.  —  P.  143—148.