ПОЛУЭМПИРИЧЕСКИЙ РАСЧЕТ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МОЛЕКУЛ НЕКОТОРЫХ АНТИБИОТИКОВ С МЕТИЛКАРБОКСИ- И СУЛЬФОЦЕЛЛЮЛОЗОЙ

Введение

На сегодняшний день целлюлоза и ее производные имеют очень широкое применение в различных областях медицины, что обусловлено нетоксичностью этих полимеров, так и продуктов их распада [1]. Очень перспективным является использование производных целлюлоз, в частности ацетилцеллюлозы, для микрокапсулирования низко- и высокомолекулярных лекарственных препаратов. С этой целью была предпринята попытка создания теоретических моделей взаимодействия производных целлюлозы с молекулами антибиотиков для увеличения биодоступности последних при попадание в организм человека.

В качестве объектов исследования среди антибиотиков взяты: амоксицилин, 7-аминоцефалоспорановая кислота и биапенем (рисунок 1).

Рисунок 1. Геометрические структуры (слева направо): амоксицилина, биапенема и 7-аминоцефалоспорановой кислоты

Геометрические структуры антибиотиков, а также полисахаридных производных взяты из базы Pubchem [2]. С целью выявления образования комплексов между молекулами рассмотрен элементарный акт между одной молекулой антибиотика и фрагментом из 2 звеньев сахаров молекулы метилкарбокси- и сульфоцеллюлозы (рисунок 2).

Рисунок 2. Фрагмент молекулы из двух звеньев сахаров: метилкарбоксицеллюлозы (слева), сульфоцеллюлозы (справа)

При оптимизации структур комплексов, учтено, что процесс происходит в растворе, из-за этого протоны H⁺ в карбоксильных группах молекул антибиотиков удалены. Все расчеты приведены в рамках программного пакета HyperChem 8.0 [3].

Обсуждение результатов

На рисунке 3 видно, что при взаимодействии молекул антибиотика с молекулой сульфоцеллюлозы происходит образование водородной связи между метиленовой и сульфо- функциональной группами обеих молекул соответственно. В работе [4] отмечен тот же результат при взаимодействии хитозана с молекулой антибиотика – гентамицина (получение комплекса посредством образования водородных связей) в среде уксусной кислоты.

Отмечено, что прочность комплекса (а также количество H-связей) будет напрямую зависеть от концентрации среды растворителя.

Рисунок 3. Геометрические структуры взаимодействия сульфоцеллюлозы с биапенемом (слева), с 7-аминоцефалоспорановой кислотой (справа). Расчет полуэмпирическим методом pm3

Учитывая то что, прочность ранее рассмотренных комплексов будет зависеть от среды растворителя, необходимо предложить вариант, когда полученные комплексы, по-прежнему будут растворимы в большом объеме растворителя (в частности воды), а также являться положительными агентами для использования их в медицинских целях.

В настоящей работе предложено образование прочных биокомплексов молекул антибиотиков с молекулами производных целлюлозы через связующее звено – биотический катион металла. В частности рассмотрены комплексы с катионами магния (II) и кальция (II), так как они обладают схожим электронным строением внешних оболочек и вдобавок обладают высокими координационными числами, в некоторых комплексных соединениях до 6 (образование трех ионных и трех координационных связей).

На рисунке 4 представлены геометрические структуры взаимодействия сульфоцеллюлозы с биапенемом и катионом магния (II) – [CellSul^2--Mg²⁺-Bpn^-] и сульфацеллюлозы с амоксицилином и катионом кальция (II) – [CellSul^2--Ca²⁺-Amc^-].

Рисунок 4. Геометрическая структура металлокомплекса [CellSul^2--Mg²⁺-Bpn^-] (слева) и [CellSul^2--Ca²⁺-Amc^-] (справа). Длины связей R(Mg-N), R(Mg-O), R(Ca-C), R(Ca-O) рассчитаны полуэмпирическим методом pm3

Из этих структур видно, что межмолекулярное взаимодействие происходит посредством погружения катиона металла вглубь между биомолекулами с образованием связей металла с функциональными группами.

Важно отметить, что координация катиона металла к молекуле антибиотика проходит через гетероцикл в первом и фенильное кольцо во втором случаях.

Список литературы:

1. Капуцкий Ф.Н., Юркштович Т.Л. Лекарственные препараты на основе производных целлюлозы. – Москва: Наука, 1989. – 234 с.
2. [Электронный ресурс]. – Режим доступа. – URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения: 05.07.2017).
3. [Электронный ресурс]. – Режим доступа. – URL: http://www.hyper.com/ (дата обращения: 11.08.2017).
4. Кулиш Е.И., Шуршина А.С., Колесов С.В., Заиков Г.Е., Русанова С.Н. Пленочные покрытия ХТЗ-лекарственное вещество // Вестник Казанского технологического университета, 2013. – Т. 16. – № 11. – С. 214 – 216.