4-АРИЛ-2-(5Н-ДИБЕНЗО[a,d]ЦИКЛОГЕПТЕН-5-ИЛ)АНИЛИНЫ

Производные 5Н-дибензо [a, d]циклогептена (дибензосуберена) обладают различной биологической активностью. Они пригодны для лечения опухолевых заболеваний [3,4], обладают антигистаминным [8] и антидепрессивным [2] действиями. Кроме этого, соединения содержащие фрагмент дибензосуберена подавляют рост бактерий St. аureus и грибов Сandida albicans [5,6]. Среди производных дибензосуберена интересны 4-арил-2- (5Н-дибензо [a, d]циклогептен-5-ил) анилины для изучения их противогрибковой и антибактериальной активности, так как эти вещества являются структурно родственными малотоксичному биологически активному 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил) анилину [7].

Ранее было установлено [1, c. 52], что при взаимодействии 5Н-дибензо [a, d]циклогептен-5-олa (дибензосуберенола) с пара-замещёнными анилинами образуются 4-арил-2-(5Н-дибензо[a, d]циклогептен-5-ил)анилины, однако препаративному их выделению мешают побочные продукты. В продолжении исследований было изучено влияние различных факторов (растворитель, соотношение исходных реагентов, температура) на ход реакции с целью увеличения чистоты и выхода 4-арил-2-(5Н-дибензо[a, d]циклогептен-5-ил)анилинов.

Исследование реакционной масса по данным хромато-масс-спектрометрии показало, что при взаимодействии ариламинов 1а-с с дибензосуберенолом 2 в эквимолярных количествах в среде уксусной кислоты (время реакции 4 часа) образуются 4-арил-2-(5Н-дибензо[a, d]циклогептен-5-ил)анилины 3а-с с выходом соответственно 64, 14.5 и 91% (Схема 1).

Схема 1

Наряду с соединениями 3а-с были обнаружены продукты диспропорционирования дибензосуберенола 2 – дибензосуберен 4 (1-4%) и дибензосуберенон 5 (2-7%) (Схема 1). Для снижения процесса диспропорционирования было решено изменить условия. Во-первых, поменять соотношение исходных реагентов, уменьшив количество дибензосуберенола. Во-вторых – использовать смешанный растворитель из смеси этанола и уксусной кислоты 1:1.

Исследования показали, что при взаимодействие ариламинов 1a-с с дибензосуберенолом 2 при соотношении исходных реагентов 1,3:1 в среде уксусной кислоты (время реакции 4 часа) удалось выделить лишь 4-бром-2-(5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)анилин 3с 81%. При попытке использовать смешанный растворитель выделить целевые продукты не удалось, поэтому дальнейшее исследование проводили при нагревании, время сократили с 4 часов до 5 минут (Схема 2). В ходе эксперимента было установлено, что при взаимодействии ариламинов 1a,b,d с дибензосуберенолом 2 при соотношении исходных реагентов 1:1 в среде смешанного растворителя этанол: уксусная кислота (1:1) при нагревании наряду с ожидаемыми продуктами 4-арил-2-(5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)анилинами 3a,b,d образуется простой эфир 5-этокси-(5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)анилин 6 с выходом от 44,4 до 86,6% (данные хромато-масс-спектрометрии).

Схема 2

При увеличении времени реакции (в тех же условиях) до 30 мин процентное содержание простого эфира 6 увеличивается, а целевого продукта 5 – резко снижается. Так, при взаимодействии пара-метоксианилина 1b с дибензосуберенолом 2 при нагревании в смеси уксусной кислоты и этанола выход 4-метокси-2-(5Н-дибензо[a, d]циклогептен-5-ил)анилина 3b составил лишь 1,3% (по данным хромато-масс-спектрометрии).

Для доказательства структуры образующегося в ходе реакции 5-этокси-5Н-дибензо[a, d]циклогептена был осуществлён его синтез кратковременным нагревом дибензосуберенола 2 в смешанном растворителе уксусная кислота : этанол 1:1(Схема 3).

Схема 3

Таким образом, установлено, что реакция дибензосуберенола с ариламинами в уксусной кислоте сопровождается образованием продуктов диспропорционирования дибензосуберенола, что снижает препаративный выход орто-продуктов – 4-арил-2-(5Н-дибензо[a, d]циклогептен-5-ил)анилинов. Кроме этого, реакция дибензосуберенола с ариламинами зависит от растворителя и является термически контролируемой. При повышении температуры меняется направление реакции – наряду с орто-продуктом образуется простой эфир 5-этокси-5Н-дибензо [a, d]циклогептен. Можно отметить, что акцепторные заместители (Br, NO₂) в ариламинах способствуют увеличению выхода целевых продуктов по сравнению с донорными (OCH₃, CH₃), но этот вопрос требует дальнейших исследований.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР¹Н зарегистрированы на приборе Mercury 300 (300 МГц) (фирма Varian, USA), внутренний стандарт ГМДС. Хроматомасс-спектры получены на проборе Agilent Technologies 6890N/5975В, колонка НР-5ms (30x0.25mm, 0.25mkm, газ носитель – гелий, ионизация электронным ударом 70 эВ, температура термостата колонки 100°С. Температура испарителя – 290 °С. Дибензосуберенол брали в готовом виде.

5-Этокси-5Н-дибензо [a, d]циклогептен (6)

К 0.21 г (1 ммоль) дибензосуберенола (2) добавляют 3 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл этанола, смесь перемешивают, кратковременно нагревают в течение 5 минут, охлаждают, разбавляют водой, нейтрализуют 25% аммиаком до рН=7. Выпавшие кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из гексана. Выход 0.20 г (85%).

Белые кристаллы с T. пл. 96-97 °С. ЯМР¹Н-спектр (CDCl₃), δ, м.д. (J,Гц): 1.34 (3H, c, CH₃); 3.61 (2Н, с, ОСH₂), 7.12-7.35 (11Н, м, в С₁₅Н₁₁). Масс-спектр, м/z (I_отн.%): 236 [М]⁺ (40), 207(6), 191 (100).

Физические константы и спектры соединений 3а,с соответствуют литературным данным [1, c. 78]. Соединения 3b,d выделить в чистом виде не удалось, их присутствие фиксировалось по данным хромато-масс-спектров.

Список литературы:

1. Акентьева Т.А. Синтез и свойства тропил-и дибензосуберенилзамещённых ароматических аминов. Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук. – Иваново 2013. – С. 52, 78.
2. Получение замещённых дибензоциклогептенов. Production de dibenzocycloheptenes substitutes Патент. Франция. Merck & Co., Inc. №1570404. 1969 // РЖхим 1970. 12Н 561П.
3. Пфистер Ю.Р., Слейт Д.Л. Производные 10,11-метандибензосуберана, хемосенсибилизирующая композиция, способ преодоления резистентности к противоопухолевым лекарствам и способ лечения опухолевых заболеваний. Патент. Россия. №2167154. 2001. Публикация РСТ: WO 94/24107(27.10.1994).
4. Фенилзамещённые трициклические ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Патент №6440989. США. 2002. Schering C., Afonso A., Kelly J.M., Weinstein J., Wolin R.L., Rosenblum S.B. // РЖхим 2007. №11. 03.11.-19О.106П.
5. Юнникова Л.П., Акентьева Т.А., Александрова Г.А., Михайлова Л.А., Елисеев С.Л. Синтез и противомикробная активность анилинов с фрагментами 1,3,5-циклогептатриена и 5Н-дибензо[a,d]аннулена // Хим.-фарм. Журнал. 2014. Т. 48. №1. С. 22-25.
6. Юнникова Л.П., Акентьева Т.А., Александрова Г.А. Синтез и противомикробная активность аминов и иминов с циклогептатриеновым фрагментом // Хим.-фарм. Журнал. 2012. Т. 46. №12. С. 106-108.
7. Юнникова Л.П., Акентьева Т.А. 4-(1-Циклогепта-2,4,6-триенил) анилин и его солянокислая соль, проявляющая антимикробную активность // Патент России № 2479571/С1. 2013. Бюл. № 11
8. Engelhardt E.L., Zell H.C., Saari W.S., Christy M.E., Colton C.D. Structure-Activity Relationships in the Cyproheptadine Series // J. Med. Chem. 1965. Vol. 8. Р. 829-835.