КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ И ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

Создатель первого контрацептива Грегори Пинкус в 1960 г. сказал «Пройдет полвека, и люди забудут о первой таблетке, потому что у них будут тысячи других таблеток и сотни других возможностей». И да, действительно, прошло чуть больше 50 лет, современная контрацептивная индустрия представляет женщинам большой выбор гормональных контрацептивов. В России – стране, которую традиционно отличает выраженная гормонофобическая ментальность, – по данным официальной статистики, в 2010 г. гормональные контрацептивы принимали 4 млн 658 тыс. женщин [1]. С самого начала истории создания оральных контрацептивов беспокойства выражались в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и риска рака, но каждая публикация в мировых СМИ о предполагаемом риске создавала панику и значительно преувеличивала размер риска в соответствии с принципом: «хорошие новости, это когда нет новостей, а плохие новости – это то, что лучше всего продается».

Сам Грегори Пинкус описал первые случаи осложнения приема оральных контрацептивов (ОК) со стороны сердечно-сосудистой системы, описав случай тромбоэмболии легочной артерии. И на сегодняшний день нет сомнений, что ОК увеличивают риск тромбофилических осложнений.

Осложнения приема ОК можно разделить на 3 группы:

• Венозные - тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии;
• Артериальные - острый инфаркт миокарда;
• Церебральные – инсульт.

В отличие от артериальных и церебральных осложнений частота венозных тромбозов на фоне приема гормональных контрацептивов увеличивается. В этой связи большинство исследований, посвященных изучению влияния синтетических аналогов половых гормонов на систему свертывания крови, ограничивается областью венозных тромбоэмболических осложнений – тромбоэмболией легочной артерии и тромбозом глубоких вен [9]. К значимым факторам риска тромбозов, которые обозначены в отечественных и международных руководствах [3, P. 1453-1472; 7; 9], традиционно относят:

• Возраст старше 35 лет;
• Антифосфолипидный синдром;
• Наследственные тромбофилии;
• Курение;
• Хирургические манипуляции;
• Малоподвижный образ жизни;
• Ожирение;
• Беременность;
• Послеродовый период.

Согласно данным современных исследований, наряду с сохранением коэффициента риска развития тромбофилических осложнений в пределах 2-2,5, уровень распространенности тромбозов как в популяции в целом, так и среди пользователей КОК возрос в 4 раза. Среди небеременных женщин, не принимавших КОК, риск развития составляет 4-5/ 10 000 женщин в год с двукратным его увеличением среди женщин, принимающих КОК до 9-10/ 10 000 женщин в год [5, p. 1731-1734]. Возможно, это связано с эпидемическим распространением в настоящее время среди репродуктивного возраста таких доказанных факторов риска, как курение, ожирение и гиподинамия. Вместе с тем, не стоит забывать, что риск возникновения венозного тромбоза во время беременности составляет 29/ 10 000 женщин в год, а в раннем послеродовом периоде он еще увеличивается, достигая 300-400/ 10 000 женщин в год [8, P. 117-122]. В конечном счете, как один из наиболее широко применяемых и эффективных контрацептивных методов КОК, уменьшая частоту незапланированных беременностей, в социальном масштабе снижают ассоциированный с беременностью общий популяционный риск развития венозных тромбозов.

Исследование O. Lidegaard, проведенное в Дании, показало, что уменьшение дозы эстрогена с 0,30-0,40 мг до 0,20 мг в КОК, содержащих дезогестрел или гестоден, сопровождается снижением частоты возникновения венозных тромбозов на 18 %. Однако в этой работе остались спорными вопросы качества диагностики венозного тромбоза, и ее результаты подверглись реанализу [12, P. 1575-1582].

В США было проведено второе подобное исследование Ingenix Database,  в ходе которого также сравнивались КОК, содержащие дроспиренон, и КОК, содержащие другие гестагены. Его результаты также не выявили статистически значимой разницы в частоте возникновения венозных тромбозов при использовании КОК, содержащих разные гестагены [8].

В 2009 г. в Британском медицинском журнале были опубликованы две статьи, в которых было высказано мнение о том, что дроспиренон, по сравнению с другими гестагенами, повышает риск тромбозов. Анализ этих статей показал отсутствие статистической значимости выводов, обусловленное методическими ошибками и/или неправильной интерпретацией результатов [10, P. 33-38].

В ходе голландского исследования MEGA [11] было установлено, что разница между дроспиренон содержащими и другими КОК не имеет статистической значимости. При этом препараты второго поколения (содержащие левоноргестрел) были определены как более безопасные. После нескольких оценок препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДРСП), FDA заключила, что частота случаев венозных тромбозов у его потребителей в исследовании слишком мала, что не позволяет считать результаты статистически значимыми [8].

Так же возник вопрос о веротяности различного влияния препаратов, содержащих ДРСП, у женщин различных этнических групп. С целью его решения было проведено нерандомизированное тройное открытое исследование для изучения фармакокинетики ЭЭ и ДРСП среди представительниц европеоидной и японской рас. Результаты показали отсутствие или незначимые отличия в метаболизме препаратов среди женщин сравниваемых групп [4, P. 211-213].

Распространенной ошибкой в клинических и обсервационных исследованиях является недооценка факторов риска развития тромбофилических осложнений [2, c. 448]. Появление препаратов, содержащих новые гестагены, обладающих неконтрацептивными эффектами, предусматривает их назначение женщинам с высоким риском тромбозов, как показывает клиническая практика. Этот факт повышает научно-практический интерес для дальнейших исследований, которые должны быть направлены на выявление и реализацию возможностей снижения риска этого заболевания.

Основным для практикующего врача является достоверный сбор анамнеза в соответствии с Медицинскими критериями приемлемости ВОЗ для класса КОК с целью оценки категорий риска. Женщинам группы риска рекомендуется назначать контрацептивы, содержащие только прогестаген [7]. В области дальнейших исследований, направленных на получение и уточнение доказательной базы по изучаемому вопросу, необходимо учитывать не только основные клинические параметры, но и роль генетических тромбофилий. Перспективно изучение возможных биохимических маркеров риска развития венозных тромбозов у женщин, принимающих КОК, что требует больших рандомизированных клинических исследований [6, P. 1594-1600].

Список литературы:

1. Здравоохранение в России – 2011 г. Федеральная служба государственной статистики.
2. Руководство по контрацепции под ред. В. Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2010.
3. ACOG practice bulletin. No. 73: Use of hormonal contraception in women with coexisting medical conditions//Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 107. № 6.
4. Dinger J. C. Oral contraceptives and venous thromboembolism: old questions revisited // J. Fam. Plann. Reprod. Health care. 2009. Vol. 35 № 4.
5. Grimes D. A. Surrogate end points in women’s health research: science, protoscience and pseudoscience / D.A. Grimes, K.A. Schulz, E. G. Raymond // Fertil. Steril. 2010. Vol. 93. № 6.
6. Impact of progestagens on activated protein C (APC) resistance among users of oral contraceptives / M. Alhens-Gelas [et al.] J Thromb. Haemost. 2004. Vol. 2. № 9.
7. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4^th ed. World Health Organization. 2010.
8. Oral Contraceptives and Venous Thromboembolizm / R.L. Reid [et al.] // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2010. Vol. 36. № 3.
9. Shapiro S. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies / S. Shapir, J. Dinger // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2010. Vol. 36. № 1.
10. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study / V.A. van Hylckama [et al.] // BMJ. 2009. Vol. 339. b2921.