ГЕНОМНЫЙ ИМПРИНТИНГ И ВАРИАБЕЛЬНАЯ ЭКСПРЕССИВНОСТЬ ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗА: ФЕНОМЕН «МАТЕРИНСКОГО И ОТЦОВСКОГО» НАСЛЕДОВАНИЯ

GENOMIC IMPRINTING AND VARIABLE EXPRESSIVENESS OF PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM: THE PHENOMENON OF "MOTHER AND FATHER" INHERITANCE

Kuranov Dmitry Sergeevich

Student, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

Knizhnikova Anastasia Evgenievna

Student, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

Burlitskaya Arina Gennadievna

Student, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

Ayupova Adilya Kamilievna

Scientific supervisor, PhD, Associate Professor, Department of Pathological Physiology, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

АННОТАЦИЯ

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) представляет собой редкую эндокринопатию, в основе которой лежит резистентность тканей-мишеней к действию паратгормона (ПТГ). Особенность заболевания заключается в феномене вариабельной экспрессивности, обусловленной геномным импринтингом гена GNAS, кодирующего α-субъединицу стимулирующего G-белка (Gsα). В статье рассмотрены молекулярные механизмы импринтинга, показано, как наследование мутации от матери или отца определяет развитие либо развёрнутой формы ПГП 1а с множественной гормональной резистентностью, либо изолированных скелетных аномалий (псевдопсевдогипопаратиреоз). Представлены современные данные о структуре локуса GNAS, роли дифференциального метилирования и тканеспецифичной экспрессии. Понимание этих механизмов имеет ключевое значение для дифференциальной диагностики, прогнозирования течения и разработки персонализированных подходов к лечению.

ABSTRACT

Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a rare endocrinopathy characterized by target tissue resistance to parathyroid hormone (PTH). The disease is characterized by variable expressivity due to genomic imprinting of the GNAS gene, which encodes the α-subunit of the stimulatory G-protein (Gsα). The article discusses the molecular mechanisms of imprinting and shows how the inheritance of a mutation from either the mother or the father determines the development of either the full-blown form of PHP 1a with multiple hormonal resistance or isolated skeletal abnormalities (pseudopseudohypoparathyroidism). It presents current data on the structure of the GNAS locus, the role of differential methylation, and tissue-specific expression. Understanding these mechanisms is crucial for differential diagnosis, predicting the course of the disease, and developing personalized treatment approaches.

Ключевые слова: псевдогипопаратиреоз, геномный импринтинг, GNAS, Gsα, остеодистрофия Олбрайта, материнское наследование, отцовское наследование, вариабельная экспрессивность.

Keywords: Pseudohypoparathyroidism, genomic imprinting, GNAS, Gsα, Albright's osteodystrophy, maternal inheritance, paternal inheritance, variable expressivity.

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — это редкое наследственное заболевание, впервые описанное Фуллером Олбрайтом в 1942 году [1,3]. Клинически оно характеризуется гипокальциемией, гиперфосфатемией, повышением уровня паратгормона (ПТГ) в крови и наличием специфических скелетно-мезодермальных дисплазий, получивших название «остеодистрофия Олбрайта» (укорочение IV–V пястных и плюсневых костей, подкожные кальцификаты, низкий рост, округлое лицо) [5]. Отличительной чертой ПГП является тканевая резистентность к действию ПТГ: несмотря на нормальный или повышенный уровень гормона, его эффекты в почках (увеличение экскреции цАМФ и фосфатов) ослаблены.

В основе патогенеза псевдогипопаратиреоза (ПГП) лежат гетерозиготные мутации в локусе GNAS, расположенном на хромосоме 20q13.32. Данный ген кодирует α-субъединицу стимулирующего G-белка (Gsα), которая обеспечивает внутриклеточную трансдукцию сигнала от рецепторов паратгормона (ПТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), гонадотропинов и других гормонов, сопряжённых с Gsα-зависимым путём. Мутации (миссенс, нонсенс, делеции, мутации сплайсинга) приводят к снижению функциональной активности Gsα или его количества. В зависимости от тканеспецифичного характера экспрессии GNAS и эпигенетического статуса локуса (геномный импринтинг) дефицит Gsα проявляется либо резистентностью органов-мишеней к ПТГ и другим гормонам, либо изолированными скелетными аномалиями [2, 5, 7].

Однако наиболее интригующей особенностью заболевания служит вариабельность клинических проявлений, которая напрямую зависит от того, от кого из родителей унаследована мутация. Феномен «материнского и отцовского» наследования при ПГП стал классическим примером геномного импринтинга в эндокринологии и позволяет глубже понять, как эпигенетические механизмы модулируют экспрессию генов, формируя различные фенотипы при идентичной первичной мутации.

Цель данной работы — проанализировать молекулярно-генетические основы импринтинга локуса GNAS и показать, каким образом наследование мутации от разных родителей определяет спектр клинических проявлений псевдогипопаратиреоза.

1. Псевдогипопаратиреоз — типы и клинические варианты

Согласно современной классификации, выделяют несколько типов ПГП:

• ПГП 1a — характеризуется резистентностью к ПТГ, наличием остеодистрофии Олбрайта, а также часто сочетается с резистентностью к другим гормонам, действующим через Gsα-зависимые рецепторы (ТТГ, гонадотропины, ГРГ). Причиной служат гетерозиготные мутации в гене GNAS, унаследованные от матери [3].
• ПГП 1b — проявляется изолированной почечной резистентностью к ПТГ без остеодистрофии Олбрайта и без множественной гормональной резистентности. Ассоциирован с аберрантным метилированием в локусе GNAS, чаще всего наследуемым по материнской линии (либо возникающим de novo) [4, 8, 9].
• ПГП 1c — фенотипически сходен с ПГП 1a, но при сохранной стимуляции аденилатциклазы экзогенным ПТГ in vitro; встречается редко.
• Псевдопсевдогипопаратиреоз (ППГП) — присутствуют только скелетные аномалии (остеодистрофия Олбрайта) без нарушений кальций-фосфорного обмена и резистентности к ПТГ. Развивается при наследовании мутации GNAS от отца [1,2].

Именно последний вариант наиболее наглядно демонстрирует влияние импринтинга: одна и та же мутация в гене GNAS приводит к развёрнутому эндокринному синдрому, если получена от матери, и только к соматическим аномалиям — если от отца.

2. Структура и регуляция локуса GNAS

Ген GNAS расположен на длинном плече хромосомы 20 (20q13.32) и является одним из наиболее сложных генов в геноме человека. Он кодирует не только α-субъединицу стимулирующего G-белка (Gsα), но и несколько альтернативных транскриптов, включая NESP55, XLαs, A/B и AS, которые регулируются независимыми промоторами и имеют свою тканеспецифичную экспрессию [6, 8].

Известен тот факт, что в разных тканях экспрессия аллелей GNAS происходит неравномерно. В большинстве тканей (например, в костной ткани, сердце, печени) оба аллеля активны, и мутация в одном из них приводит к 50% снижению функционального Gsα (гаплоидная недостаточность). Однако в некоторых тканях — в проксимальных канальцах почек, щитовидной железе, гонадах, гипофизе — экспрессия GNAS происходит преимущественно с материнского аллеля, тогда как отцовский аллель в этих тканях импринтирован (т.е. транскрипционно заглушён) [3, 7].

Импринтинг в локусе GNAS регулируется несколькими дифференциально метилированными регионами (DMR), которые по-разному метилируются на материнской и отцовской хромосомах. Эти эпигенетические метки устанавливаются в процессе гаметогенеза и сохраняются после оплодотворения, обеспечивая одностороннюю экспрессию в определённых тканях [4, 6].

3. Механизм вариабельной экспрессивности: материнское и отцовское наследование мутации

Материнское наследование мутации.

Когда мутация (например, нонсенс- или миссенс-мутация, делеция) находится на хромосоме, унаследованной от матери, в тканях, где экспрессируется только материнский аллель (почки, щитовидная железа и др.), функциональный Gsα отсутствует полностью. Это приводит к выраженной резистентности к ПТГ в почечных канальцах (гипокальциемия, гиперфосфатемия), к резистентности к ТТГ (гипотиреоз), к гонадотропинам (гипогонадизм) и к ГРГ (дефицит гормона роста). В тканях же, где оба аллеля активны (кость), сохраняется 50% нормальной активности Gsα, что объясняет парадоксальное отсутствие костной резистентности и развитие вторичного гиперпаратиреоза [1, 3, 7].

Таким образом, у пациентов с ПГП 1a формируется полный клинический синдром: гипокальциемия, гиперфосфатемия, высокий уровень ПТГ, множественная гормональная резистентность и характерные скелетные аномалии (остеодистрофия Олбрайта), которые, по-видимому, связаны с гаплоидной недостаточностью Gsα в мезенхимальных предшественниках костной ткани.

Отцовское наследование мутации.

Если та же самая мутация унаследована от отца, то в тканях с импринтированием отцовского аллеля (почки, щитовидная железа и др.) функциональный Gsα продуцируется с нормального материнского аллеля, поскольку отцовский аллель в этих тканях не экспрессируется. Следовательно, резистентность к ПТГ и другим гормонам не развивается. В тканях же с биаллельной экспрессией (кость, соединительная ткань) присутствует только 50% нормального количества Gsα из-за мутации на отцовском аллеле. Этого достаточно для поддержания нормального кальциевого гомеостаза, но может быть недостаточно для полноценного развития скелета, что приводит к изолированным скелетным аномалиям — остеодистрофии Олбрайта без эндокринных нарушений [1, 2, 7]. Такое состояние называют псевдопсевдогипопаратиреозом (ППГП).

Именно этот механизм объясняет, почему в семьях с мутацией GNAS могут наблюдаться разные фенотипы у разных поколений в зависимости от того, кто из родителей передал мутацию.

4. Эпигенетические варианты: ПГП 1b

Помимо мутаций в кодирующей последовательности, встречаются случаи ПГП 1b, обусловленные изолированной потерей метилирования в дифференциально метилированных регионах локуса GNAS. Эти эпигенетические изменения чаще наследуются по материнской линии, но могут возникать и de novo. При ПГП 1b нарушается экспрессия Gsα преимущественно в проксимальных почечных канальцах, что приводит к изолированной почечной резистентности к ПТГ, но не затрагивает другие Gsα-зависимые системы. Важно, что при ПГП 1b остеодистрофия Олбрайта отсутствует, а множественной гормональной резистентности нет [4, 8, 9]. Этот подтип подчёркивает, что не только первичная мутация, но и эпигенетический статус локуса определяет фенотип.

5. Молекулярно-патофизиологические параллели: как тип мутации и её родительское происхождение формируют клинический фенотип

В основе фенотипических различий при псевдогипопаратиреозе лежат сложные взаимодействия между тканеспецифичным импринтингом локуса GNAS и происхождением мутантного аллеля. В почках, где экспрессируется преимущественно материнский аллель, при наследовании мутации от матери функциональный Gsα полностью отсутствует, что приводит к гипокальциемии и гиперфосфатемии вследствие резистентности почечных канальцев к паратгормону [2]. Напротив, в костной ткани, характеризующейся биаллельной экспрессией GNAS, даже при материнской мутации сохраняется 50% нормальной активности Gsα. В результате кость сохраняет способность отвечать на паратгормон, что клинически проявляется развитием вторичного гиперпаратиреоза — этот парадокс получил название феномена «почка-кость».

Если мутация унаследована от матери, в импринтированных тканях (почки, щитовидная железа, гонады, гипофиз) формируется функциональный нокаут Gsα, обусловливающий множественную гормональную резистентность; при этом на фоне гаплоидной недостаточности в мезенхимальных предшественниках костной ткани развивается остеодистрофия Олбрайта — такая клиническая картина соответствует псевдогипопаратиреозу 1a [2, 4, 9].

При отцовском наследовании той же самой мутации картина принципиально иная: в импринтированных тканях, где отцовский аллель заглушён, работает только нормальный материнский аллель, поэтому эндокринных нарушений не возникает; однако в кости и соединительной ткани с биаллельной экспрессией уровень Gsα снижен до 50%, что достаточно для поддержания нормального кальциево-фосфорного гомеостаза, но недостаточно для полноценного скелетогенеза — следствием становятся изолированные скелетные аномалии без гипокальциемии, то есть псевдопсевдогипопаратиреоз.

Отдельный эпигенетический вариант — псевдогипопаратиреоз 1b — обусловлен не первичной мутацией, а изолированной потерей метилирования в регуляторных регионах локуса GNAS, что нарушает экспрессию Gsα исключительно в почечных канальцах и приводит к изолированной резистентности к паратгормону без остеодистрофии Олбрайта и без множественной гормональной резистентности [5, 7].

Таким образом, одна и та же мутация гена GNAS способна давать три различных фенотипа в зависимости от родителя-носителя (мать или отец) и эпигенетического статуса локуса, что делает псевдогипопаратиреоз классической моделью импринтинг-зависимого эндокринного заболевания [8, 9].

Псевдогипопаратиреоз является классической моделью эндокринного заболевания, обусловленного пострецепторным дефектом и регулируемого геномным импринтингом. Различия в клинической картине при материнском и отцовском наследовании мутаций гена GNAS напрямую вытекают из тканеспецифичной моноаллельной экспрессии, контролируемой дифференциальным метилированием. Эти механизмы объясняют, как развитие развёрнутого синдрома с множественной гормональной резистентностью, так и изолированные скелетные аномалии при идентичной первичной мутации.

Изучение феномена «материнского и отцовского» наследования при псевдогипопаратиреозе вносит важный вклад в понимание роли эпигенетических процессов в формировании фенотипического разнообразия наследственных болезней. Дальнейшие исследования в этой области направлены на поиск новых эпигенетических маркеров, разработку методов таргетной коррекции импринтинга и улучшение качества жизни пациентов.

Список литературы:

1. Арутюнян, Л. А. Болезни геномного импринтинга и их диагностика / Л. А. Арутюнян, А. Ю. Искусных // Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине: сборник научных трудов 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 02–03 декабря 2021 года. – Санкт-Петербург: Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, 2021. – С. 217-219.
2. Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнихина С.А. Клиническая генетика. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. — 720 с.
3. Герасименко, О. А. Псевдогипопаратиреоз: генетические аспекты / О. А. Герасименко, Л. К. Дзеранова, Л. Я. Рожинская // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т. 55, № 3. – С. 30-33. – DOI 10.14341/probl200955330-33.
4. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 1112 с.
5. Драганик, И. А. Псевдогипопаратиреоз / И. А. Драганик // Scientist (Russia). – 2022. – № 1(19). – С. 101-104.
6. Болезни геномного импринтинга / А. А. Пендина, О. А. Ефимова, Т. В. Кузнецова, В. С. Баранов // Журнал акушерства и женских болезней. – 2007. – Т. 56, № 1. – С. 73-80.
7. Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р., Кроненберг Г.М. Эндокринология по Вильямсу. Минеральный обмен. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 432 с.
8. Нуссбаум Р.Л., Макиннес Р.Р., Уиллард Х.Ф. Thompson & Thompson. Медицинская генетика. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 480 с.
9. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов «Псевдогипопаратиреоз». — М., 2021. — 35 с. — URL: https://endocrincentr.ru.