СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ДЕПРЕССИИ

CURRENT UNDERSTANDING OF THE PATHOGENESIS OF DEPRESSION

Kuranov Dmitry Sergeevich

Student, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

Naumenko Vladislavv Sergeevich

Student, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

Knizhnikova Anastasia Evgenievna

Student, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

Burlitskaya Arina Gennadievna

Student, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

Ayupova Adilya Kamilievna

Scientific supervisor, Astrakhan State Medical University,

Russia, Astrakhan

АННОТАЦИЯ

В статье представлен обзор современных данных о патогенезе депрессии. Рассматривается роль хронического стресса, генетической и эпигенетической предрасположенности, а также нарушений нейрохимических систем (моноаминов и глутамата). Анализируются механизмы окислительного стресса, нейровоспаления и снижения нейропластичности, приводящие к структурным изменениям мозга. Отдельное внимание уделяется когнитивным искажениям и дезадаптивным интерперсональным паттернам, поддерживающим депрессивное состояние.

ABSTRACT

The article provides an overview of modern ideas about the pathogenesis of depression. The role of chronic stress, genetic and epigenetic predisposition, as well as disorders of neurochemical systems (monoamines and glutamate) is considered. The mechanisms of oxidative stress, neuroinflammation, and decreased neuroplasticity leading to structural changes in the brain are analyzed. Special attention is paid to cognitive distortions and maladaptive interpersonal patterns that support the depressive state.

Ключевые слова: депрессия; патогенез; хронический стресс; моноамины; глутаматергическая система; нейропластичность; окислительный стресс; нейровоспаление; когнитивные искажения; интерперсональные отношения.

Keywords: depression; pathogenesis; chronic stress, monoamines; glutamatergic system; neuroplasticity; oxidative stress; neuroinflammation; cognitive distortions; interpersonal relationships.

Депрессия представляет собой сложное многофакторное состояние, формирующееся в результате взаимодействия биологических, генетических, нейрохимических и психологических механизмов. Риск её развития в течение жизни составляет около 20% у женщин и 10% у мужчин. Современные представления о патогенезе депрессии выходят далеко за рамки одной теории и рассматривают заболевание как системное нарушение функционирования центральной нервной системы, затрагивающее как молекулярно-клеточные, так и когнитивно-поведенческие уровни регуляции [7, 9].

Одним из ключевых пусковых факторов депрессии является хронический стресс, который рассматривается как основной триггер патологических изменений в мозге. Для изучения механизмов стресс-индуцированной депрессии в биомедицинских исследованиях широко используются экспериментальные модели на животных. К наиболее валидным моделям относятся:

– тест вынужденного плавания (Forced Swimming Test), в котором у грызунов формируется состояние поведенческой беспомощности после помещения в ёмкость с водой, из которой невозможно выбраться;

– модель хронического социального стресса (разработана проф. Н.Н. Кудрявцевой в ИЦиГ СО РАН), при которой мыши ежедневно подвергаются агрессии со стороны доминантного самца;

– модель хронического непредвиденного стресса (CUMS), включающая чередование различных стрессоров (иммобилизация, смена режима освещения, наклон клетки и др.);

– модель выученной беспомощности, основанная на воздействии неизбегаемого электрошока.

Результаты исследований на моделях депрессии с использованием экспериментальных животных показывают, что длительное стрессовое воздействие приводит к фазовому переходу от тревожных состояний к депрессивным, сопровождающемуся динамическими изменениями экспрессии генов в структурах мозга, прежде всего в гиппокампе и префронтальной коре. При этом выявлены так называемые «гены-интеграторы» - например, Map2k1, Itgav, Shc3, Col5a1, Robo2 - которые не инициируют патологический процесс напрямую, но обеспечивают координацию различных патогенетических механизмов, включая нейромедиаторные, иммунные и клеточно-структурные изменения [3, 6].

Многочисленные семейные и близнецовые исследования свидетельствуют о существенном генетическом вкладе в риск развития депрессии. Согласно современным данным, наследуемость депрессии составляет около 38% для всех случаев и до 48-75% для клинически тяжёлых форм. Наследственная предрасположенность определяется совокупностью аллелей многих генов с малым индивидуальным вкладом [3, 10].

Среди наиболее изученных - ген переносчика серотонина SLC6A4 с полиморфизмом промоторной области (5-HTTLPR). Носители короткого аллеля демонстрируют более низкую транскрипцию транспортера и более высокую уязвимость к депрессии при воздействии стресса. Показано также, что взаимодействие патогенных аллелей генов триптофангидроксилазы-2 (TPH2) и транспортера серотонина с ранним травматическим опытом достоверно повышает риск депрессивных расстройств [3, 11].

В последние годы внимание исследователей привлекает ген PIP5K2A, участвующий в фосфоинозитидной сигнализации и регуляции глутаматных транспортеров. Доказано, что полиморфный вариант rs10430590 гена PIP5K2A ассоциирован с депрессивными расстройствами: аллель T встречается в 1,5 раза чаще у пациентов по сравнению с контролем. [2, 3].

Важную роль в регуляции активности генов играют эпигенетические механизмы, в частности метилирование ДНК. Так, стресс-индуцированное деметилирование гена шаперона FKBP5 (участвующего в регуляции глюкокортикоидных рецепторов) связано с устойчивой гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГАС) и повышенным риском депрессии [3, 4].

На нейрохимическом уровне длительное время доминировала моноаминовая гипотеза, согласно которой ключевым звеном депрессии является дефицит биогенных аминов – серотонина (5-HT), норадреналина (NA) и дофамина (DA). В структурах лимбической системы и префронтальной коры, ответственных за регуляцию настроения, мотивации и эмоционального реагирования, при депрессии обнаруживается снижение содержания этих медиаторов, а также нарушение плотности и чувствительности соответствующих рецепторов. Дисбаланс моноаминов приводит к снижению эффективности синаптической передачи, что клинически проявляется ангедонией, апатией, психомоторной заторможенностью и когнитивными нарушениями [3, 7, 11].

Однако моноаминовая модель не в полной мере объясняет многие феномены депрессии, в частности стойкость симптомов при нормализации уровня моноаминов и наличие резистентных к терапии форм. В связи с этим всё большее внимание уделяется глутаматергической системе - основному возбуждающему медиатору центральной нервной системы. При депрессии выявлены нарушения в работе ионотропных (NMDA, AMPA) и метаботропных рецепторов глутамата, а также изменения экспрессии генов, кодирующих глутаматные транспортеры. В астроцитах префронтальной коры у пациентов с депрессией снижена экспрессия транспортера глутамата и фермента глутаматсинтетазы, что приводит к замедлению клиренса глутамата из синаптической щели и его накоплению. Избыток глутамата, особенно во внесинаптическом пространстве, оказывает эксайтотоксическое действие – запускает избыточный вход кальция в нейроны, активирует апоптотические каскады и способствует повреждению дендритных шипиков [3, 4, 5].

Показано, что хронический стресс усиливает глутаматергическую трансмиссию в лимбических структурах, одновременно снижая активность ГАМК-ергического торможения. Такое смещение баланса в сторону возбуждения создаёт условия для нейротоксичности и структурной перестройки мозговой ткани. Кроме того, глутаматергическая дисфункция тесно связана с метаболизмом серотонина и дофамина, формируя единый патогенетический комплекс. Таким образом, нейрохимический профиль депрессии включает не только дефицит моноаминов, но и гиперфункцию глутаматергической системы с развитием эксайтотоксических повреждений [4, 5, 11].

Современные данные свидетельствуют о том, что при депрессии происходят не только функциональные, но и структурные изменения нервной ткани. У пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством методом МРТ выявляют уменьшение объёма гиппокампа на 10–15%, снижение плотности дендритных шипиков и гибель части нейронов и глиальных клеток в префронтальной коре, передней поясной извилине и миндалине. Эти изменения тесно связаны с хронической гиперкортизолемией (повышением уровня кортизола), которая усиливает эксайтотоксическое действие глутамата и подавляет экспрессию нейротрофических факторов [4, 5, 11].

Ключевым белком, обеспечивающим нейропластичность, является мозговой нейротрофический фактор (BDNF). При депрессии уровень BDNF в гиппокампе и коре снижен, тогда как повышение активности нейротрофических каскадов (через транскрипционный фактор CREB, PI3K/Akt и MAPK/ERK сигнальные пути) ассоциировано с восстановлением нейрональных структур. Важную роль играют также антиапоптотические белки семейства Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xL), защищающие нейроны от стресс-индуцированной гибели. Структурные изменения мозга при депрессии, по крайней мере, частично обратимы: у пациентов с болезнью Иценко–Кушинга (которая очень часто ассоциирована с депрессивным состоянием) после нормализации уровня кортизола объём гиппокампа может увеличиваться, что подтверждает наличие резервов нейропластичности [3, 4, 5].

При хроническом стрессе нарушается баланс между продукцией свободных кислородных радикалов (СКР) и антиоксидантной защитой. Избыток СКР вызывает перекисное окисление липидов мембран, повреждение ДНК и окислительную модификацию белков. Особое значение имеют такие вторичные продукты перекисного окисления, как малоновый диальдегид (МДА) и 4-окси-2-ноненал (4-HNE), которые нарушают функцию митохондрий и запускают апоптоз [1, 3].

У больных депрессией в плазме крови выявляют повышенный уровень МДА и снижение активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы). Окислительное повреждение теломер – концевых участков хромосом – ускоряет клеточное старение, что может объяснять более высокую частоту возраст-ассоциированных заболеваний у пациентов с длительной депрессией. Повреждение митохондриальной ДНК вследствие окислительного стресса ведёт к энергетическому дефициту в нейронах, что дополнительно усугубляет их функциональную неполноценность [1, 3].

Дополнительным важным звеном патогенеза являются изменения в иммунной системе. При депрессии регистрируется повышение провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) как в периферической крови, так и в цереброспинальной жидкости. Экспериментальные данные подтверждают, что активация иммунной системы способна индуцировать депрессивную симптоматику, а блокада цитокиновых рецепторов может уменьшать её выраженность [3, 7].

Наряду с биологическими механизмами существенную роль в патогенезе депрессии играют когнитивные факторы. Согласно когнитивной модели А. Бека, у пациентов формируются устойчивые негативные схемы мышления [8].

Современные исследования выделяют когнитивные искажения: искажения памяти (запоминание негативной информации и склонность к сверхобобщённым автобиографическим воспоминаниям); искажения внимания (трудности переключения с негативного стимула); дефицит когнитивного ингибирования (нарушение способности блокировать нерелевантную негативную информацию в рабочей памяти). Это приводит к руминациям – навязчивым повторяющимся мыслям, поддерживающим и усиливающим депрессию [8, 9].

В рамках интерперсональных теорий подчёркивается роль нарушений межличностного взаимодействия. Выделяют такие паттерны: избыточный поиск подтверждения (excessive reassurance seeking) – стремление пациента получить от окружающих подтверждение своей ценности, что вызывает отвержение; поиск негативной обратной связи (negative feedback seeking) – потребность в самоверификации негативного содержания, согласующаяся с заниженной самооценкой; небезопасные стили привязанности (тревожный, избегающий), предрасполагающие к хронификации депрессии. Нарушения эмпатии (аффективной и когнитивной) ухудшают качество отношений и поддерживают межличностный стресс [8, 9].

Таким образом, современные представления о патогенезе депрессии выходят за рамки классической моноаминовой гипотезы, формируя многоуровневую модель. Заложенные нарушения в генной и эпигенетической регуляции (полиморфизмы SLC6A4, TPH2, FKBP5, PIP5K2A, BDNF) и системные нарушения, запускающиеся каскадом после проявления хронического стресса (дисбаланс моноаминов и глутамата, гиперактивация оси ГГАС с гиперкортизолемией, окислительный стресс, нейровоспаление с изменённым цитокиновым профилем), ведут к снижению нейропластичности, угнетению нейрогенеза и апоптозу нейронов, что проявляется в уменьшении объёма гиппокампа и префронтальной коры. Параллельно формируются когнитивные искажения и дезадаптивные интерперсональные паттерны, которые поддерживают депрессию и способствуют её хронификации. Понимание этих взаимосвязей открывает новые перспективы в лечении депрессии.  Интеграция биологических и психосоциальных стратегий необходима для повышения эффективности лечения и реабилитации пациентов с депрессивными расстройствами.

Список литературы:

1. Василевская, А. В. Окислительный стресс как звено патогенеза депрессии / А. В. Василевская // Научная сессия ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера: материалы научно-практической конференции с международным участием студентов, ординаторов, аспирантов, молодых ученых (до 35 лет), Пермь, 18–19 апреля 2024 года. Т. 1. – Пермь: Пермский национальный исследовательский политехнический университет, 2024. – С. 255-256. – EDN TUUSLA.
2. Роль полиморфных вариантов гена PIP5K2A в патогенезе депрессивных расстройств / Н. М. Вялова, Д. З. Османова, И. В. Пожидаев [и др.] // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. – С. 41. – EDN VJPQCB.
3. Экспрессия в мозге генов, ассоциированных с проявлениями депрессии / Н. Н. Дыгало, М. Ю. Степаничев, Н. В. Гуляева, Г. Т. Шишкина // Вавиловский журнал генетики и селекции. – 2014. – Т. 18, № 4-3. – С. 1124-1132. – EDN TJIRPL.
4. Изнак, А. Ф. Нейропластические и нейрогормональные аспекты патогенеза и терапии депрессий / А. Ф. Изнак // Электронный сборник научных трудов "Здоровье и образование в XXI веке". – 2006. – Т. 8, № 7. – С. 307. – EDN UAEDYX.
5. Изнак, А. Ф. Нейропластичность и нейропротекция в патогенезе и терапии депрессий / А. Ф. Изнак // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. – 2006. – № 3. – С. 7-12. – EDN ROWYEO.
6. Калуев, А. В. Геномные механизмы патогенеза тревоги и депрессии на экспериментальных моделях / А. В. Калуев, К. А. Демин, А. Д. Волгин // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. – 2019. – № 4-1. – С. 48-50. – DOI 10.31363/2313-7053-2019-4-1-48-50. – EDN QVJUDF.
7. Королева, Е. Г. Депрессии в общесоматической практике / Е. Г. Королева, Э. Е. Шустер // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2009. – № 4(28). – С. 82-84. – EDN QBBXAD.
8. Современные представления о природе и патогенезе депрессии (психологический аспект) / А. А. Курсаков, Н. А. Сирота, Д. В. Московченко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 2019. – Т. 119, № 1-2. – С. 4-9. – DOI 10.17116/jnevro2019119124. – EDN VLMWSQ.
9. Кутько, И. И. Депрессии (актуальные проблемы синдромологической и нозологической диагностики, лечения, реабилитации и профилактики на современном этапе) / И. И. Кутько, О. А. Панченко, А. Н. Линев // Новости медицины и фармации. – 2015. – № 8(539). – С. 20-23_u. – EDN UBQQGF.
10. Мосолов, С. Н. Новый взгляд на патогенез депрессии: возможно ли появление быстродействующих антидепрессантов? / С. Н. Мосолов, Е. Ю. Федорова // Современная терапия психических расстройств. – 2020. – № 3. – С. 2-10. – EDN XCVGOL.
11. Роль серотонинергической системы и нейропластичности в патогенезе депрессии / К. А. Уткина, С. Д. Панасенко, Д. А. Домрачева, К. В. Шаронов // Современные аспекты медицины и биологии: материалы XIV Всероссийской и II Международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов, посвященной 80-летию Победы в Великой Отечественной войне, Ижевск, 07–29 апреля 2025 года. – Ижевск: ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, 2025. – С. 49-50. – EDN WDBRYK.