МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ ВИРУСА ГРИППА К ПРОТИВОВИРУСНЫМ ПРЕПАРАТАМ

MECHANISMS OF INFLUENZA VIRUS RESISTANCE TO ANTIVIRAL DRUGS

Sennikov Kirill Olegovich

Second-year student, Faculty of Medicine, Orenburg State Medical University,

Russia, Orenburg

Elena Vladimirovna Bibartseva

scientific supervisor, Phd in Medical Sciences, Associate Professor, Orenburg State Medical University,

Russia, Orenburg

АННОТАЦИЯ

В статье рассматриваются основные молекулярные механизмы, лежащие в основе формирования устойчивости вируса гриппа к противовирусным препаратам. Проанализированы пути резистентности к ингибиторам нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) и адамантанам (римантадин, амантадин). Особое внимание уделено точечным мутациям в генах вирусных белков, прежде всего нейраминидазы (NA) и ионного канала M2, которые являются мишенями для терапии. Подчеркивается актуальность проблемы в связи с ограниченным арсеналом противогриппозных средств и необходимостью разработки новых стратегий лечения, включая препараты с иным механизмом действия. Рассмотрены вопросы перекрестной резистентности и значение мониторинга циркулирующих штаммов для эффективной терапии.

ABSTRACT

The article examines the main molecular mechanisms underlying the development of influenza virus resistance to antiviral drugs. The pathways of resistance to neuraminidase inhibitors (oseltamivir, zanamivir) and adamantanes (rimantadine, amantadine) are analyzed. Special attention is paid to point mutations in the genes of viral proteins, primarily neuraminidase (NA) and the M2 ion channel, which are targets for therapy. The relevance of the problem is emphasized due to the limited arsenal of anti-influenza drugs and the need to develop new treatment strategies, including drugs with a different mechanism of action. The issues of cross-resistance and the importance of monitoring circulating strains for effective therapy are considered.

Ключевые слова: вирус гриппа, противовирусные препараты, резистентность, нейраминидаза, ионный канал М2, мутации, осельтамивир, римантадин.

Keywords: influenza virus, antiviral drugs, resistance, neuraminidase, M2 ion channel, mutations, oseltamivir, rimantadine.

Грипп остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения в мире, вызывая сезонные эпидемии и пандемии. Важным компонентом контроля над заболеванием является противовирусная терапия. Однако широкое и иногда нерациональное использование противовирусных препаратов привело к повсеместному распространению устойчивых (резистентных) штаммов вируса гриппа [1, с. 45]. Формирование резистентности существенно ограничивает терапевтические возможности, повышает риск осложнений и летальных исходов. В связи с этим, изучение молекулярных механизмов устойчивости вируса гриппа к противовирусным препаратам является чрезвычайно важной задачей современной вирусологии и фармакологии.

Нейраминидаза (NA) – ключевой поверхностный гликопротеин вируса гриппа, отвечающий за высвобождение вновь синтезированных вирусных частиц из инфицированной клетки. Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) блокируют активность этого фермента, предотвращая распространение вируса в организме.

Основной механизм резистентности к ИНА связан с аминокислотными заменами в каталитическом сайте нейраминидазы. Наиболее хорошо изученными и клинически значимыми являются мутации [2, с. 112]: H275Y (гистидин на тирозин в позиции 275, нумерация N1) – приводит к высокой устойчивости к осельтамивиру и занамивиру, при этом сохраняя чувствительность к перамивиру и ланинамивиру in vitro; E119V (глутаминовая кислота на валин в позиции 119, нумерация N2) – также снижает чувствительность к осельтамивиру. Данные мутации изменяют конформацию активного центра фермента, уменьшая сродство к ингибитору, но практически не затрагивая его активность в отношении естественного субстрата – сиаловой кислоты [3, с. 78].

Адамантаны (римантадин, амантадин) являются ингибиторами белка М2, который функционирует как протонный канал, необходимый для распаковки вирусного генома внутри клетки. Блокирование этого канала прерывает цикл репликации вируса.

Резистентность к адамантанам развивается очень быстро и связана с единичными точечными мутациями в гене M2, приводящими к аминокислотным замена в трансмембранном домене белка. Основные мутации [4, с. 23]: S31N (серин на аспарагин в позиции 31), V27A (валин на аланин в позиции 27), L26F (лейцин на фенилаланин в позиции 26). Мутация S31N в настоящее время является доминирующей среди циркулирующих штаммов вируса гриппа А(H3N2) и А(H1N1) pdm09, что сделало адамантаны клинически неэффективными, и их использование не рекомендуется [5, с. 91]. Сводные данные по основным механизмам резистентности представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Основные механизмы резистентности вируса гриппа А к противовирусным препаратам

Ограниченность и токсичность существующих препаратов стимулируют поиск новых мишеней. Перспективными направлениями являются ингибиторы полимеразного комплекса (PB1, PB2, PA). Препарат фавипиравир действует именно на этот комплекс, обладая активностью против штаммов, резистентных к ИНА и адамантанам [1, с. 48]. Другой пример – балоксавир марбоксил, нацеленный на эндонуклеазную активность субъединицы PA. Однако, как показано в табл. 1, к нему также уже описано возникновение резистентности (мутации в гене PA, например, I38T) [6]. Это подчеркивает необходимость разработки комбинированной терапии, направленной на разные этапы жизненного цикла вируса.

Таким образом, основными механизмами устойчивости вируса гриппа к противовирусным препаратам являются точечные мутации в генах, кодирующих белки-мишени: нейраминидазу (для ИНА) и ионный канал М2 (для адамантанов). Широкая циркуляция резистентных штаммов, особенно к адамантанам, диктует необходимость постоянного мониторинга и рационального использования имеющихся препаратов. Решение проблемы резистентности видится в разработке комбинированной терапии, направленной на разные этапы жизненного цикла вируса, а также в создании новых препаратов с иными мишенями, таких как ингибиторы полимеразы. Это позволит повысить эффективность лечения и контроля над гриппозной инфекцией.

Список литературы:

1. Карпов О.И., Кузьменко А.А. Противовирусные препараты в лечении гриппа: проблемы и перспективы // Терапевтический архив. – 2020. – Т. 92, № 4. – С. 44-50.
2. Соминина А.А., Коновалова Н.И. Мутации вируса гриппа и лекарственная устойчивость // Вопросы вирусологии. – 2021. – Т. 66, № 2. – С. 110-118.
3. Киселёв О.И., Деева Э.Г. Грипп: молекулярные основы патогенеза и новые противовирусные средства. – СПб.: Элби-СПб, 2019. – 200 с.
4. Фазылов В.Х., Шевченко Е.С. Современные аспекты химиотерапии гриппа // Клиническая фармакология и терапия. – 2022. – Т. 31, № 1. – С. 21-26.
5. Волина М.А., Ершов Ф.И. Распространенность резистентных к римантадину штаммов вируса гриппа А в Российской Федерации // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2023. – Т. 22, № 2. – С. 89-95.
6. Hayden F.G., et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents // New England Journal of Medicine. – 2018. – Vol. 379. – P. 913-923.
7. Официальный сайт Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). – Режим доступа: https://www.who.int/ru (дата обращения: 01.05.2025).