ТЕЛОМЕРАЗА  –  ВОЛШЕБНЫЙ  ФЕРМЕНТ  МОЛОДОСТИ

Келейникова  Валерия  Дмитриевна

студент  3  курса,  кафедра  медицинской  химии  НГМУ, 
РФ,  г.  Новосибирск

Е-mail:  keleynikova1995@gmail.com

Суменкова  Дина  Валерьевна

научный  руководитель,  д-р  биол.  наук,  доцент,  кафедра  медицинской  химии  НГМУ, 
РФ,  г.  Новосибирск

Е-mail:  dinasumenkova@mail.ru

Старение  –  разрушительный  биологический  процесс,  при  котором  ограничивается  приспособляемость  организма,  увеличивается  вероятность  смерти  [2].  Это  естественное,  сложное  и  многофакторное  биологическое  явление.  Ведущее  значение  в  развитии  его  процессов  имеют  нарушения  метаболических  реакций,  особенности  которых  в  значительной  мере  влияют  на  скорость  развития  дегенеративных  изменений,  приводящих  к  появлению  различных  заболеваний  у  пожилых  людей  и  снижению  продолжительности  жизни  [4].

На  данный  момент  существует  две  теории  старения.

Первая  теория  утверждает,  что  старение  –  это  процесс  вероятностный  и  является  результатом  накопление  случайных  повреждений.  Это  либо  повреждения  полученные  от  радиации,  шлаков,  ядов,  свободных  радикалов,  либо  повреждения  от  вирусовтранспозонов,  которые  перемещаются  по  нашему  ДНК.

Вторая  же  теория  гласит,  что  старение  –  это  запрограммированный  процесс.  И  действительно,  если  рассмотреть  рождение  ребенка  у  женщины  средних  лет,  то  по  логике  вещей  ребенок  ее,  в  случае  справедливости  теории  случайных  повреждений,  должен  родиться  того  же  возраста,  что  и  его  мать.  Ведь  яйцеклетка,  из  которой  он  возник,  существует  со  дня  рождения  самой  матери  и  следовательно,  также  накопила  в  себе  все  те  повреждения,  что  и  остальной  организм.  Однако  вопреки  всему  ребенок  рождается  абсолютно  молодым.

Не  значит  ли  это,  что  во  время  развития  эмбриона  происходит  «сброс  счетчика  возраста»,  и  если  «сброс  счетчика  возраста»  возможен,  не  значит  ли  это,  что  старения  –  это  программа.  Логично  было  бы  предположить,  что  таким  «счетчиком»  должна  быть  ДНК,  как  самая  стабильная,  исполняющая  роль  «хранилища  информации»,  часть  клетки.  Ведь  старение  является  одной  и  самых  древнейших  и  фундаментальнейших  функций  организма.  При  этом  такой  «счетчик»  должен  постепенно  изменяться  или  «уменьшаться»  со  временем,  подобно  песочным  часам.  Единственно  известной  современной  науке  частью  ДНК  обладающей  такими  свойствами  являются  теломеры  [2].

Теломеры  –  это  концы  ДНК  организма.  Чем  меньше  становятся  с  возрастом  теломеры,  тем  сильнее  проявляется  у  организма  старение.  А  скорость  укорочения  теломер  напрямую  влияет  на  скорость  старения  в  целом  [2].  У  человека  и  всех  позвоночных  теломерная  ДНК  на  всех  хромосомах  представлена  в  виде  монотонного  повтора  TTAGGG,  общей  длиной  в  сотни  и  тысячи  оснований.  Теломерная  ДНК  большинства  соматических  клеток  укорачивается  при  пролиферации  клеток  вследствие  неполной  репликации  концевых  участков,  когда  новосинтезированная  копия  оказывается  короче  оригинала.  Короткие  теломеры  вызывают  явление  репликативного  старения,  когда  пролиферация  клеток  останавливается  и  клетка  надолго  переходит  в  неделящееся  состояние  [1].

По  мере  укорочения  теломер  клетки  стареют,  хуже  функционируют  и  реже  начинают  делиться,  стволовые  клетки  реже  производят  новые  копии,  а  к  какому-то  моменту  их  совсем  перестают  производить.  В  результате  этого  человека  подводит  зрение,  наша  кожа  теряет  эластичность,  хуже  работает  иммунная  система  и  начинает  происходить  ряд  других  изменений,  связанных  со  старением,  и  при  этом  нельзя  изменить  скорость  возникновения  главных  болезней  –  патологии  сердца  и  сосудов,  злокачественных  опухолей,  гриппа  и  пневмонии,  атеросклероза,  сахарного  диабета,  бронхита,  бронхиальной  астмы,  нефрита,  цирроза  печени,  если  не  удастся  добиться  замедления  скорости  старения  [6].

Однако,  что  же  заставляет  сокращаться  сами  теломеры?  Теория  Оловникова  говорит,  что  это  происходит  из-за  недорепликации  концов  теломер,  поскольку  на  них  сидит  полимераза,  которая  во  время  деления  строит  за  собой  вторую  цепочку  ДНК  и  следовательно  занимает  собой  некоторый  участок  предыдущей  ДНК,  который  соответственно  не  считывается  [2].

Теломераза  –  фермент,  препятствующий  концевой  недорепликации  ДНК  и  удлиняющий  теломеры.  Основу  фермента  составляют  два  компонента:  РНК-компонент  и  белковая  часть.  Внутри  РНК-компонента  теломеразы  имеется  короткий  район,  который  служит  матрицей  для  синтеза  теломерной  ДНК.  Таким  образом,  с  химической  точки  зрения  теломераза  является  обратной  транскриптазой  [5].

За  последнее  время  появляются  данные,  указывающие  на  разнообразие  функций,  выполняемых  основными  компонентами  теломеразы  в  клетках.  Некоторые  из  них,  такие  как  нуклеазная  и  трансферазная  активность  ассоциированы  с  основной  ролью  теломеразы  и  ее  полимеразной  активностью.  Другие,  например,  регуляция  экспрессии  генов,  защита  от  апоптоза  и  участие  в  ответе  на  повреждение  ДНК  не  связаны  непосредственно  с  полимеразной  активностью  [3].

Ген  фермента  теломеразы  присутствует  в  каждой  клетке  нашего  организма.  Однако  в  большинстве  из  клеток  он  экспрессируется.

Половые  клетки,  а  также  опухоли  имеют  высокоактивную  теломеразу,  которая  достраивает  3’-конец  ДНК,  на  котором  реплицируется  комплементарная  цепь  при  делении.

Соматические  клетки  эукариот,  имеющие  линейные  хромосомы,  лишены  теломеразной  активности.  Их  теломеры  укорачиваются  в  процессе  онтогенеза  как  по  мере  старения  in  vivo,  так  и  при  культивировании  in  vitro  [6].

Тем  не  менее,  ученые  нашли  подход  к  замедлению  старения  в  соматических  клетках  человека  путем  принудительной  экспрессии  гена  hTERT.  Эта  манипуляция  приводила  к  активации  теломеразной  активности  в  клетках.  При  этом  теломераза  препятствует  хромосомным  перестройкам  и  обеспечивает  долголетие  соматическим  клеткам.

Учеными  проводятся  опыты,  которые  доказывают  продление  жизни  клеток  при  введении  в  них  гена  hTERT.  Так,  с  большим  успехом  прошли  опыты  на  фибробластах,  гладкомышечных  клетках,  мезенхимальных  стволовых  клетках  костного  мозга  и  нервных  клетках.  Все  они  после  введения  гена  приобретали  выраженную  теломеразную  активность  и  могли  делиться  неограниченное  число  раз.  Именно  это  стало  толчком  для  создания  бессмертных  эндотелиальных  клеток  и  клеток  печени,  которые  способны  восстанавливать  нормальное  функционирование  органов.

Но  при  обеспечении  клеткам  вечной  молодости  ученые  столкнулись  с  немаловажной  проблемой.  Реактивация  теломеразы  продлевает  жизнь  соматическим  клеткам,  т.  е.  увеличивает  число  их  делений.  Но  именно  этот  процесс  происходит  в  опухолях,  что  в  конечном  итоге  приводит  к  злокачественному  росту  [5].

Как  же  достичь  долголетия  человека,  замедлив  старение,  в  то  же  время  не  вызывая  развития  злокачественных  новообразований?

Одним  из  предлагаемых  путей  является  реактивация  теломеразы  в  пролиферирующих  клетках  на  фоне  стимулирования  активности  нормальных  вариантов  онкосупрессоров:  р53,  р16  и  ARF.

Так,  было  показано  что  применение  обратной  транскриптазы  совместно  с  ключевыми  супрессорами  опухолей  приводило  к  увеличении  средней  продолжительности  жизни  и  замедлению  различных  показателей  старения  в  клетках  кожи  и  кишечника.

При  введении  теломеразы  в  клетки  фибробластов  человека,  которые  в  норме  делятся  лишь  75–80  раз,  способны  поделиться  280  раз  без  каких-либо  признаков  старения  и  патологии.  Тщательное  исследование  выявило,  что  в  этих  клетках  нет  таких  признаков,  как  нестабильность  хромосом  и  потеря  контроля  над  клеточным  циклом.  Кроме  того,  что  особенно  важно,  из  этих  клеток  не  развиваются  опухоли.  Полученные  данные  свидетельствуют  о  том,  что  экспрессия  теломеразы  в  культуре  клеток  человека  совсем  не  обязательно  вызывает  развитие  рака,  т.  е.  теломераза  лишена  свойств  онкогена.  Основным  свойством  теломеразы  является  контроль  клеточного  деления,  а  для  возникновения  опухолевого  роста  необходимы  дополнительные  мутации  и  биохимические  факторы.

Ведущие  ученые  мира  видят  перспективы  исследований  клеточного  старения  для  решения  новых  задач  в  достижении  качественного  долголетия  на  пути:

1. разработки  методов  определения  биологического  возраста  человека  на  основании  специфических  маркеров  клеточного  старения;
2. создания  способов  контроля  экспресии  генов,  участвующих  в  клеточном  старении,  –  теломеразы,  р53,  р21,  р14  и  ARF,  фармакологическими  и  генно-инженерными  методами  in  vivo;
3. отработки  безопасных  подходов  к  перепрограммированию  дифференцированных  клеток  в  стволовые  in  vivo,  в  частности,  исследования,  показавшие,  что  опосредованное  ретровирусом  введение  четырех  транскрипционных  факторов  (Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc)  во  взрослые  дифференцированные  клетки  приводило  к  их  переходу  в  стволовые  клетки,  что  повышало  продолжительность  жизни  человека  [6].

  Опираясь  на  успешные  опыты  ученых,  где  были  показаны  способы  удлинения  жизни  клеткок,  можно  сказать,  что  теломеразу  правомерно  считать  ключом  к  клеточному  бессмертию  и  «источником  юности»  [4].

Методики  с  различными  манипуляциями  над  теломерами  и  активностью  теломеразы  близки  к  практическому  применению  в  медицине.  С  фундаментальной  точки  зрения  здесь  остаётся  еще  много  интересных  и  нерешенных  вопросов,  достойных  внимания  современных  исследователей  [2].

Список  литературы:

1. Егоров  Е.Е.  Теломеры,  теломераза,  канцерогенез  и  мера  здоровья  //  Клиническая  онкогематология.  Фундаментальные  исследования  и  клиническая  практика.  –  2010.  –  Т.  3.  –  №  2.  –  С.  184–197.
2. Жаров  Е.В.,  Новикова  П.Ю.,  Смирнова  Н.В.,  Смолянинов  А.Б.  Теломеры,  стволовые  клетки  и  клеточное  старение  организма  //  АГ-Инфо  (журнал  российской  ассоциации  акушеров-гинекологов).  –  2009.  –  №  4.  –  С.  3–7.
3. Рубцова  М.П.,  Василькова  Д.П.,  Малявко  А.Н.,  Найракина  Ю.В.,  Зверева  М.Э.,  Донцова  О.А.  Функции  теломеразы:  удлинение  теломер  и  не  только  //  Acta  Naturae  (русскоязычная  версия).  –  2012.  –  Т.  4.  –  №  2.  –  С.  44–61.
4. Северин  С.Е.  Молекулярные  механизмы  процессов  старения  //  Вестник  эстетической  медицины.  –  2009.  –  Т.  8.  –  №  4.  –  С.  8–15.
5. Сергиев  П.В.,  Донцова  О.А.,  Березкин  Г.В.  Теории  старения.  Неустаревшая  тема  //  Acta  Naturae  (русскоязычная  версия).  –  2015.  –  Т.  7.  –  №  1.  –  С.  9–20.
6. Шушляпин  О.И.  Система  «теломеры-теломераза»:  теория  старения  и  пути  к  его  замедлению  –  нутрицевтики  //  Новости  медицины  и  фармации.  –  2013.  –  №  6  (450).  –  С.  14–15.