ПОЛУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПРИРОДНОГО АЛКАЛОИДА БЕРБЕРИНА НИТРОАРИЛЬНЫХ И С МЕТИЛЕН-АКТИВНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

Раковые новообразования – глобальная проблема, требующая решения. Существует множество веществ, потенциально обладающих способностью лечения заболеваний, применяемых совместно с химиотерапией. Однако все подобные препараты не показали достаточную активность. В связи с этим перед химиками встает вопрос о необходимости получения веществ для борьбы с ними.

В данной работе в качестве перспективного лекарственного препарата рассматривается берберин – алкалоид природного происхождения, обладающий широким спектром биологической активности. На данный момент существует большое число научных публикаций, раскрывающий потенциал этого соединения при лечении разных заболеваний, например, раковые опухоли, болезнь Альцгеймера, бактериальные инфекции и др. Модификация берберина, путем введения дополнительных функциональных групп, предполагает или усиление уже имеющихся показателей или добавление новых.

Созданная нами новая методика синтеза 13-замещенных берберинов предполагает противораковую активность посредством связывания с G-квадруплексами.

В рамках темы нами были получены 4 представителя 13-нитроарил-7,8-дигидроберберина 2a-d, потенциально обладающие достаточной степенью сродства с G-квадруплексами. Образуя комплексы с ними, эти производные берберина способны блокировать бесконтрольное деление недоброкачественных клеток, что в конечном итоге приводит к программированной гибели.

На первой стадии мы переводили катионную форму берберина 1 в менее устойчивую дигидроформу 2 путем восстановления боргидридом в смеси ксилола и пиридина. Продукт взаимодействия хроматографировали на колонке (SiO₂, элюент: CHCl₃).

На второй стадии мы вводили продукт восстановления в реакцию с хлорнитроарилами в чистом ксилоле. Продукт реакции хроматографировали на колонке (SiO₂, элюент – смесь спирт : CHCl₃ 10:1). Затем делали перекристаллизацию из спирта.

Схема 1: получение нитроарильных производных

Также мы разработали методику получения производных берберина с метилен активными соединениями.

Для этого типа производных удачным оказалось использование ацетонильного производного берберина 3, получаемого с помощью кипячения берберина 1 в щелочном ацетоновом растворе. Дальнейшая модификация продукта проводилась путем введения во взаимодействие с этоксиметиленовым соединением a-b, которое образуется при кипячении метиленактивированного соединения в среде триэтилортоформиата с толуолсульфокислотой в качестве катализатора (схема 2).

Схема 2: получение этоксиметиленовых соединений

Соединение 3 переносили в среду пиридина и добавляли этоксипроизводное a-b (схема 3). Продукт 4a-b упаривался от растворителя, и после чего производили очистку с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, элюент: этилацетат). Затем производное 4a-b упаривалось от элюента.

Схема 3: получение этоксиметиленовых производных берберина

Показанная методика получения соединений 4a-b с «классическими» метиленактивированными соединениями a и b (диметилбарбитуровая кислота и малононитрил соотвественно) открывает возможность получения и других подобных производных.

Также мы подготовили другой способ введения CH-кислот. Напрямую вводить в берберин 1 их затруднительно из-за инактивации центров, однако получение дигидроберберина 2 и затем его производного с ортомуравьиным эфиром в 8-ом положении позволяют с легкостью получать похожие производное.

Присоединение ортомуравьиного этилового эфира к дигидроберберину 2 проводилось в среде сухого этанола. В качестве катализатора использовалась толуолсульфокислота. Таким образом, получался 8-замещенное этоксиметиленовое производное дигидроберберина 5. Растворитель удалялся, и реакционная смесь подвергалась хроматографическому разделению на SiO₂ с CHCl₃ в качестве элюента. Взаимодействие производного 5 с диметилбарбитуровой кислотой проводилось в среде сухого ацетонитрила, в качестве катализатора использовался триэтиламин. Полученное соединение 6 подвергалось хроматографическому разделению на SiO₂, элюент – водный этанол.

Схема 4: получение 8-производных дигидроберберина

Нами были проведены расчеты с помощью базы g4ldb. На их основе были сделаны выводы о том, что все соединения достаточно хорошо связываются с G-квадруплексами, а, следовательно, об их противораковой активности.

Кроме онкологических заболеваний, в настоящее время важной проблемой в области медицины стоит вопрос о сердечно-сосудистых заболеваниях. В связи с этим перед учеными химиками и медиками стоит вопрос получения лекарственных препаратов для профилактики и лечения этих заболеваний. Наиболее перспективным направлением является изучение соединений, действие которых основано на донировании молекулы NO. В качестве таких соединений мы предлагаем к рассмотрению ранее описанные производные 13-нитроарил-7,8-дигидроберберина, а также 9-нитроарилберберины.

Получение 9-нитроарил производных берберина представляет взаимодействие берберубина 7 с галогеннитроарилом. Берберубин получали кипячением берберина 1 в воде в присутствии третичного амина. Далее реакция проводилась в абсолютном ацетонитриле. При добавлении хлорнитроарила мгновенно выпадает осадок красного цвета 9-нитроарилберберина 8, ограниченно растворимый в воде.

Схема 5: получение 9-нитроарилберберинов

Все полученные соединения имеют подтвержденную структуру по результатам ЯМР спектра и постепенно исследуются в Академии биологии и биотехнологии ЮФУ на предмет биологической активности.

Работа выполнена под руководством к.х.н., доцента кафедры химии природных и высокомолекулярных соединений О.Н. Бурова при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект 14-13-00103.