СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПИЛИРОВАННОГО АНИЛИНА С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Цикл тропилидена (1,3,5-циклогептатриена) является биологически-активным циклом. Он входит в состав уникальных природных соединений туевой кислоты [4, c. 574] и туяплицинов [5, c. 63-68], которые обладают как противогрибковой, так и антибактериальной активностями. Среди синтетических соединений с таким же действием запатентованы 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин (тропилированный анилин) и его гидрохлорид [7,8]. Синтезированы производные тропилированного анилина, замедляющие рост дрожжеподобных грибов Candida albicans и бактерий Staphylococcus aureus  [6].

Направленный синтез веществ с широким спектром биологической активности является актуальным, так как одна из проблем современной медицинской химии состоит в том, что синтетические антибиотики, ликвидируя бактерии и угнетая защитные реакции человека, создают предпосылки для быстрого роста грибковой инфекции.

Наше исследование направлено на поиск закономерности структура – биологическая активность среди производных тропилированного анилина, с целью синтеза соединений обладающих потенциальной противогрибковой и антибактериальной активностью. Выявление закономерности в структуре позволит осуществлять направленный синтез веществ с заданными свойствами.

Объекты исследования – производные тропилидена с двойным противогрибковым и антибактериальным действием: 4-(5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)анилин 1 [6], 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин 2, гидрохлорид 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина 3 [7,8], N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин 4 [6] (рис 1).

Рисунок 1. Исследуемые соединения: 1) 4-(5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)анилин, 2) 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин, 3) гидрохлорид 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, 4) N-бензилиден-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин, 5) парааминобензойная кислота

По-видимому, эффект противогрибкового и антибактериального действия веществ 1-4 (рис. 1) связан с тем, что они являются структурно-родственными соединениями пара-аминобензойной кислоте 5 (рис. 1), которая синтезируется многими микроорганизмами, растениями и грибами. Возможно, вещества 1-4 действуют как сульфаниламидные препараты, способные подавлять рост микроорганизмов и конкурентно связываться с ферментами метаболизма пара-аминобензойной кислоты [3]. Это предположение подтверждается результатами компьютерного прогноза спектра их биологической активности с помощью программы Pass onlinе [10] – соединения 1-4 могут быть антагонистами пара-аминобензойной кислоты.

На наш взгляд перспективными соединениями, способными обладать двойным спектром антимикробной активности являются тропилированные азометины 6a-c указанной ниже структуры (рис. 2).

Рисунок 2. Соединения с потенциальной антимикробной активностью:

6a)N-2-гидроксифенилметилен-4¹-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин, 6b) N-4-гидроксифенилметилен-4¹-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин,

6c) N-3,4-диметоксифенилметилен-4¹-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин

Выбор тропилированных азометинов 6a-c оправдан тем, что они:

1) Содержат структуры способные образовывать водородные связи. Из литературы [10] известно, что биологически-активные соединения образуют водородную связь за счёт донорных атомов водорода групп N-H, O-H, и акцепторных – кислорода и азота. 2) Являются аналогами по структуре веществам 1-4, туевой кислоте и туяплицинам. Кроме этого, вещество 6а оказывает подавляющее действие на грибковую инфекцию семян пшеницы [1].

Для соединений 6a-c проведён компьютерный скрининг возможной биологической активности в программе Pass online [9], результаты показали, что они также могут быть антагонистами пара-аминобензойной кислоты, проявлять как антибактериальную, так и антифунгальную активности.

Синтез тропилированных азометинов 6a-c осуществлён взаимодействием замещённых альдегидов 7а-с с тропилированным анилином 4 (схема 1). Выход продуктов составил 85-90%.

Схема 1

Синтез тропилированных азометинов 

Дальнейшее исследование будет направлено на практическое изучение биологической активности синтезированных соединений 6а-с.

Экспериментальная химическая часть

Спектр ЯМР¹Н зарегистрирован на приборе Mercury 300 (300 МГц) (фирма Varian, USA), внутренний стандарт ГМДС. Хроматомасс-спектр получен на проборе Agilent Technologies 6890N/5975В, колонка НР-5ms (30x0.25mm,0.25mkm, газ носитель – гелий, ионизация электронным ударом 70 эВ, температура термостата колонки 100 °С. Температура испарителя – 280 °С).

Общая методика получения соединений 6а-с.

Тропилированный анилин 4 и альдегиды 7а-с в мольном отношении 1:1 растворяют в этаноле, кратковременно нагревают. Реакционную массу сушат, перекристаллизовывают из гексана.

Физические константы и спектры соединения 6а соответствуют литературным данным [1], соединения 6с – [2, с. 74.]

N-4-Гидроксифенилметилен-4¹–(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилин (6b). Бледно-жёлтые кристаллы с Т. пл. 210-211 °С. ЯМР¹Н-сектр (CDCl₃), δ, м.д. (J,Гц): 2.77 (1Н, т, J_1,2=5.4, J_2,3=5.1, С⁷Н в С₇Н₇); 3.60 (1Н, с, ОН); 5.39-5.44 (2Н, д.д, J_1,2=5.4, J_2,3=6.0, С^1,6Н в С₇Н₇); 6.23-6.28 (2Н, м, С^2,5Н в С₇Н₇); 6.73 (2Н , т, J=3.0, С^3,4Н в С₇Н₇); 7.00 (2Н, д, J=8.1, мета-С₆Н₄-СH); 7.32-7.41 (4Н, м, С₆Н₄-NH); 7.93-7.95 (2Н, м, орто-С₆Н₄-СH); 8.41 (1Н, с, CH=N). Масс-спектр, м/z (I_отн.%): 287 (100), 167 (72), 106 (7), 91 (6).

Список литературы:

1. Акентьева Т.А., Роор В.Н., Жданова И.А. Синтез N-арилметилен-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилинов и изучение их фунгицидной активности на семенах пшеницы // Естественные и математические науки в современном мире: сб. ст. по матер. XLIV междунар. науч.-практ. конф. – Новосибирск: СибАК, 2016. – С. 153-158.
2. Акентьева Т.А. Синтез и свойства тропил-и дибензосуберенилзамещённых ароматических аминов. Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук. – Иваново 2013. – С. 74.
3. Свободная энциклопедия Википедия. 4-Аминобензойная кислота. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL: https://ru.wikipedia.org/ wiki/4%D0%90%D0%BC%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D0%B1%D0%B5%D0%BD%D0%B7%D0%BE%
   
   D0%B9%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%BA%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%82%
   
   D0%B0(дата обращения: 8.10.2016)
4. Терней А. Л. Современная органическая химия. Т.1. издание 2-е переработанное. М.: Из-во Мир. 1981. –  С. 574.
5. Шемякин М.М., Хохлов А.С. Химия антибиотических веществ. М.:1953. –С. 63-68.
6. Юнникова Л.П., Акентьева Т.А., Александрова Г.А. Синтез и противомикробная активность аминов и иминов с циклогептатриенильным фрагментом // ХимФармЖурнал. – 2012.Т.46. №12. – С. 27-29.
7. Юнникова Л.П., Акентьева Т.А., Махова Т.В., Александрова Г.А. 4-(7-Циклогепта-1,3,5-триенил)анилин и производные с антимикобактериальной активностью // Журнал бутлеровские сообщения – 2012. – Т. 32. №10. – С. 22-26.
8. Юнникова Л.П., Акентьева Т.А. 4-(1-Циклогепта-2,4,6-триенил)анилин и его солянокислая соль, проявляющая антимикробную активность // Патент России № 2479571/С1. 2013. Бюл. № 11.
9. PASS-online – веб-ресурс – Режим доступа. – URL:http://www.way2drug. com/PASSonline/predict.php/ (дата обращения: 8.10.2016).
10. Superhimik. Предсказание биологической активности молекул. Часть 1. [электронный ресурс] – Режим доступа. – URL:https://geektimes.ru/post/ 270708/ (дата обращения: 5.10.2016).