О ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ КОМПОНЕНТОВ ЧЕРНОГО ТМИНА (NIGELLA SATIVA)

Введение

Одним из способов поиска источника новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств является обращение к многовековому опыту народной медицины. С древних времен известно, что экстракты лекарственных растений обладают биологической активностью, антибактериальными, противогрибковыми, антиоксидантными и другими свойствами. Одним из широко известных медицинских фитопрепаратов являются препараты на основе черного тмина (калинджи, чернушки посевной) - Nigella sativa. По данным современных археологических исследований история применения масла черного тмина в народной медицине насчитывает более 3000 лет. О лечебных свойствах масла черного тмина упоминали в своих медицинских трактатах Гиппократ и древнегреческий фармаколог Диоскорид. Наибольшую популярность в древневосточной медицине масло черного тмина получило благодаря упоминанию о нем в Коране (пророком Мухаммедом масло тмина было названо «средством от всех недугов, кроме смерти»), а также благодаря прославлению этого природного продукта в научных трудах Авиценной, утверждавшим, что черный тмин помогает человеку не только бороться с болезнями, но и способствует повышению «жизненной силы», преодолению усталости и переутомления. Действующими веществами масла N.sativa является комплекс эссенциальных кислот и терпеноидных соединений. Эти и другие содержащие в семенах чернушки посевной ценные фармакологически активные вещества дают основание считать перспективным это сырье для получения не только полезных пищевых и парафармацевтических продуктов, но и лекарственных средств. В последние годы значительно увеличилось число научных исследований его химического состава и лечебного эффекта.

Чернушка посевная (Nigella sativa L.) – однолетнее травянистое, светло-зеленого цвета, слегка сизое растение семейства лютиковых (Ranunculасеае) с прямым ветвистым стеблем высотой от 15 до 50 см. Семена обладают перичным вкусом и мускатным запахом благодаря наличию в них эфирных масел [1]. Чернушка посевная в настоящее время выращивается в Юго-восточной Болгарии, Северной Америке, культивируется в Центральной и Южной Европе, Восточной и Южной Азии, на Западном Средиземноморье, на Среднем Востоке (Пакистан, Афганистан, Саудовская Аравия, Иран), в Северной Африке, преимущественно в Тунисе, а также в Индии. Помимо этого, Nigella sativa L. распространена в Литве, на юге и западе Украины, в Молдавии, Крыму и Закавказье. Встречается на Кавказе [1, 3].

Активные компоненты N. sativa

Тимохинон (TQ), дитимохинон (DTQ) и тимогидрохинон (THQ) являются основными составляющими эфирного масла семян N.sativa. Помимо антибактериальной, противовоспалительной и антиоксидантной активности, они обладают противоопухолевым действием в отношении большого числа линий раковых клеток, а также моделей на животных. Другим важным активным соединением которое обладает антиканцерогенным эффектом является альфа-гедерин (пентациклический тритерпеновый сапонин), который является водорастворимым соединениям и, возможно, основным активным компонентом водного экстракта N. sativa.

Тимохинон и родственные соединения

После того как были выявлены противораковые эффекты семян и экстракта N.sativa, ученые исследовали противоопухолевые свойства основных активных соединений: тимохинон и дитимохинон. Первое сообщение о цитотоксической активности тимохинона было в отношении клеток асцитной карциномы Эрлиха, асцитной лимфомы Дальтона и саркомы-180 [12]. Позднее было сообщено, что тимохинон и дитимохинон ингибировали клеточные линии опухолей человека, которые были устойчивы к доксорубицину и этопозиду [13]. Вскоре после этого, TQ исследовали в отношении бензопирен (БП) - индуцированной опухоли кардиального отдела желудка у самок швейцарских мышей-альбиносов. TQ (0,01% в питьевой воде), вводили за неделю до, во время и после введения БП. Было обнаружено уменьшение частоты и кратности БП-индуцированной опухоли кардиального отдела желудка [5]. Аналогичным образом, TQ (0,01% в питьевой воде), вводимый самцам швейцарским мышам-альбиносам за неделю до, во время и после введения 20-метилхолантрена, существенно тормозил частоту образования фибросарком и опухолевой массы [4]. Также сообщалось, что TQ обладает химиотерапевтическим воздействием на SW-626 клетки рака толстой кишки, который был сравним с 5-фторурацилом [9,10]. Кроме того, TQ показал противораковую активность в отношении гепатоцеллюлярной карциномы путем дозозависимого ингибирования клеток HepG2 [2]. Недавно было доказано, что TQ ингибируют пролиферацию целого ряда линий раковых клеток человека (CaCO-2, НСТ-116, LoVo, DLD- I и HT-29) без цитотоксичности по отношению к нормальным клеткам кишечника человека (FHs74Int) [7].

Альфа-гедерин

Пожалуй, самым ранним исследованием противоопухолевого эффекта альфа-гедерина in-vitro, полученного от плюща обыкновенного, было против мышей (В16) с клетками меланомы и фибробластов у «нераковых» мышей (3T3), которое показало, что альфа-гедерин при очень низких концентрациях (меньше 5 g/мл) и в течение очень короткого времени (восьми часов) ингибирует пролиферацию этих двух клеточных линий в среде без сыворотки. Тем не менее, его цитотоксичность снижалась в присутствии сыворотки, из-за, возможно, связывание альфа-гедерина (сапонина) с белками сыворотки [6]. Позже в условиях in-vivo также оценивали противоопухолевую активность альфа-гедерина полученного из спиртового экстракта N.sativa в отношении опухолей, образованных при подкожной имплантации клеток карциномы легких Льюиса мышам BDF1. Внутрибрюшинно в дозах 5 и 10 мг / кг массы тела в течение семи дней вводили альфа-гедерин, который продемонстрировал дозозависимый противоопухолевый эффект, сравнимый с циклофосфамидом. У мышей с сформированными опухолями определились значительные дозозависимые значения TIR 48% и 65%, соответственно на 8-й день и 50% и 71%, соответственно, на 15-й день - по сравнению с 81% на 8-й день и 42% на 15-й день в группе получавшей циклофосфамид [8]. В другом исследовании, альфа-гедерин и тимохинон отдельно индуцировали дозо- и время-зависимый цитотоксический и некротический эффекты на линии раковых клеток человека: А549 (карцинома легких), HEp-2 (плоскоклеточный рак гортани), HT-29 (карциномы толстой кишки) и МIA PaCa-2 (рак поджелудочной железы) [11]. Результаты этих исследований доказывают положительный противоопухолевый эффект компонентов N.sativa.

Вывод

Активные компоненты, содержащиеся в масле, экстракте, семенах черного тмина, в частности, тимохинон и альфа-гедерин, обладают выраженными противораковыми свойствами в условиях in-vitro и in-vivo. Антиоксидантная и противовоспалительная активность нигеллы может способствовать предотвращению и сокращению осложнений новообразований. Соответствующие изменения в молекулярной структуре тимохинона и альфа-гедерина могут привести к созданию более эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения неопластических опухолей. Кроме того, семена, масло N.sativa, содержащиеся в нем тимохинон, альфа-гедерин или их синтетические аналоги могут быть использованы в любой комбинации с уже зарекомендованными химиотерапевтическими препаратами. Дальнейшие исследования необходимы для того, чтобы изучить механизм действия черного тмина и тимохинона на раковые клетки и при этом щадя нормальные клетки, как указано в некоторых сообщениях. И, наконец, можно надеяться, что этот обзор статьи станет источником вдохновения и руководством для заинтересованных исследователей для проведения дальнейших доклинических и клинических исследований по применению N. sativa для лечения рака. Приведенный обзор современного состояния исследований в отношении химии и фармакологии чернушки посевной позволяет сделать заключение о том, что как семена чернушки, так и получаемое из нее масло содержат богатый состав активных веществ, обусловливающий широкий спектр фармако-биологических свойств, потенциал которых, по-видимому, полностью еще не раскрыт. Наряду с этим, успешный многовековый опыт применения нигеллы в народной медицине и в качестве пищевого продукта на современном этапе, позволяет считать разработку лекарственных средств из данного растения для последующего внедрения в медицинскую практику в онкологии вполне оправданной и перспективной.

Список литературы:

1. Дикорастущие полезные растения России / под ред. А.Л. Буданцева, Е.Е. Лесиовской. – СПб.: СПХФА, 2001. – С. 465-466.
2. Ahmed, W.A., S.A. Hassan, F.M. Galeb, M.A. El-Taweel and F.A. Abu-Bedair. The in vitro promising therapeutic activity of thymoquinone on hepatocellular carcinoma (HepG2) cell line. Global Veterinaria 2(5): 233—241, 2008.
3. Al-Kayssi, A.W. Impact of soil water stress on Nigellone oil content of black cumin seeds grown in calcareous-gypsifereous soils / A.W. Al-Kayssi, R.M. Shihab, S.H. Mustafa // Agricultural Water Management. – 2011. – № 100. – Р. 46-57.
4. Badary, O.A. and A.M. Gamal El-din. Inhibitory effect ot thymoquinone against 20-methyl chlolanthrene induced fibrosarcoma tumorigenesis. Cancer Defect, Prev. 25(4): 362—368, 2001.
5. Badary, O.A., O.A. Al-Shabanah, M.N. Nagi, A.C. Al-Rikabi and M.M. Elmazar. Inhibition of benzo (a)pytene-induced torestomach carcinogenesis in mice by thymoquinone. Eur. J. Cancer Prev. 8(5): 435--440, 1999.
6. Danloy, S., J. Quetin-Leclercq, P. Coucke and M. Gillet. Effects of alpha-hederin, a soponin extracted from Iledera helix, on cell cultured in vitro. Rlanta Med. 60(1): 45--49, 1994.
7. El-Najjar, N., M. Chatila, H. Moukadem, H. Vuorele, M. Ocker, M. Gandesiri, R. Schneider-Stock and H. Gali-Muhtasib. Reactive oxygen species mediate thymoquinone-induced apoptosis and activate ERK and INK signaling. Apoptosis I 5(2): 183—195, 2010.
8. Kumara, S.S. and B.T. Huat. Extraction, isolation and characterization of anti tumor principle, alpha- hedrin, from the seeds of Nizella saliva. Planta Med. 67(1): 29—32, 2001.
9. Norwood, A.A., M. Tan, M. May, M. Tucci and H. Benghuzzi. Comparison of potential che- motherapeutic agents, 5 fiuorouracil, green tea and thymoquinone on colon cancer cells. Biomed. Sci. liistrurri. 42: 350—356, 2006.
10. Norwood, A.A., M. Tucci and H. Benghuzzi. A comparison of 5-fluorouracil and natural che- motherapeutic agents, EGCG and thymoquinone, delivered by sustained drug delivery on colon cancer cells. Bioined. Sci. Insiriim. 43: 272—277, 2007.
11. Rooney, S. and M.F. Ryan. Mode of action of alpha-hedrin and thy moquinone, active constituents of Nipe//n strive, against HEp-2 cancer cells. Arricnscer Yes. 25(6B): 4255--4259, 2005b.
12. Salomi, N.J., S.C. Noir, K.K. Jayawardhanan, C.D. Varghese and K.R. Panikka. Antitumour  principles from N’8 ella sativa bids. Cancer Leit. 63(I): 41--46, 1992.
13. Worthen, D.R., O, A. Ghosheh and P.A. Crooks. The is vitro anti-tumor activity of some crude and purified components of black seed, Nigella saiiva L.. Anticancer Res. 18(3A): 1527—1532, 1998.