ПИОГЛИТАЗОН – ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ УМЕНЬШАЮЩИЙ РИСК ПОВТОРНОГО ИНСУЛЬТА, ИНФАРКТА МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ

Численность больных СД в мире неуклонно растет. По имеющимся данным, за последние 10 лет количество заболевших увеличилось более чем в 2 раза и к концу 2014г. достигло 387 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), к 2035 году СД будет страдать 592 млн. человек.

В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечаются высокие темпы роста заболеваемости СД. По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2015г. в РФ насчитывается около 4,1 млн человек: СД 1-ого типа – 340 тыс. и СД 2-ого типа – 3,7 млн. [1].

Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются его системные сосудистые осложнения: нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Именно эти осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД [1].

Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулиина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов [2].

Сахарный диабет 2 типа – нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее.

Низкая чувствительность периферических тканей к инсулину - инсулинорезистентность (ИР), обусловлена генетическими и другими факторами риска, среди которых пол, возраст, этническая принадлежность и образ жизни. Снижение секреторной активности ß-клеток поджелудочной железы до уровня, недостаточного для преодоления ИР, приводит к дефициту инсулина и нарушениям обмена глюкозы. Первично они проявляются как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), а впоследствии трансформируются в СД 2 типа.

Все пациенты с инсулинорезистентностью, неудовлетворительным контролем гликемии, длительным течением основного заболевания подвергаются опасности развития макрососудистых осложнений СД. К ним относятся так называемые цереброваскулярные заболевания – патологические состояния, приводящие к нарушениям мозгового кровообращения в мозге. Нарушения мозгового кровообращения могут быть острыми и хроническими. Острое нарушение мозгового кровообращения – инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) – наиболее тяжелые формы сосудистой патологии мозга, развивающиеся остро или подостро и сопровождающиеся очаговой и/или общемозговой неврологической симптоматикой.

Ежегодно, более 14 млн человек во всем мире подвергаются ТИА или ишемическому инсульту. Все пациенты, перенесшие ту или иную сосудистую катастрофу относятся к группе риска по развитию последующих сердечно-сосудистых заболеваний.

Нечувствительность тканей к инсулину встречается практически у всех больных СД 2 типа, а также, у более 50% пациентов без СД, но перенесших в анамнезе ТИА или ишемический инсульт. Наличие резистентности к инсулину повышает риск развития сосудистых заболеваний, возможно из-за того, что данная патология часто сопровождается гипертензией, гиперинсулинемией, дислипидемией, эндотелиальной дисфункцией, гиперкоагуляцией, воспалением и повышенной реактивностью тромбоцитов [6].

Для предупреждения развития макрососудистых осложнений СД необходимо осуществлять их профилактику [5]: достижение целевых показателей углеводного обмена, здоровый образ жизни (отказ от курения, регулярная физическая активность) и устранение инсулинрезистентности (снижение массы тела, назначение специализированных препаратов, в том числе сахароснижающих).

Наличие ИР и нарушение секреции инсулина ß-клетками островков поджелудочной железы обуславливают многообразие подходов к терапии СД 2. Последние 10 лет ознаменовались внедрением в практику лечения диабета тиазолидиндионов - агонистов PPAR-гамма [8]. Основной терапевтический эффект этих препаратов связан с повышением чувствительности периферических тканей к инсулину и увеличением поглощения глюкозы периферическими тканями, что снижает уровень гликемии. Их действие проявляется улучшением действия инсулина на мышцы, жировую ткань и печень. Тиазолидиндионы обладают умеренным антигипертензивным действием, стабилизируют профиль липидов в сыворотке крови, что может сопровождаться снижением факторов риска развития сосудистых осложнений диабета [3].

Одним из представителей препарата этой группы является Пиоглитазон, который в настоящее время одобрен в качестве гипогликемического средства, уменьшающего резистентность периферических тканей к инсулину. На основании ряда проведенных клинических исследований, доказана так же его эффективность в снижении риска развития сердечно-сосудистых катастроф, включая инсульт, у больных СД 2 типа.

В данной статье проводится анализ исследований подтверждающих гипотезу о том, что Пиоглитазон приводит к снижению вероятности развития инсульта и инфаркта миокарда после ишемического инсульта или ТИА у пациентов, не страдающих диабетом, но, которые имеют подтвержденную ИР.

В 80-е годы резистентность к инсулину рассматривалась как фактор атеросклеротических осложнений, таких как инсульт и инфаркт [10]. Это побудило исследователей к поиску препаратов, снижающих ИР, которые в свою очередь, как предполагалось, будут приводить к снижению частоты сосудистых заболеваний. Рецепторы PPAR, ядерные рецепторы были идентифицированы в 1990-х годах. После этого были синтезированы тиазолидиндионы, обладающие выраженным инсулин-сенсибилизирующим эффектом вследствие активации PPAR-gamma рецепторов. Один препарат в этом классе, Троглитазон, который был включен в программу по предотвращению диабета, был снят с рынка из-за гепатотоксичности.

На сегодня мы располагаем результатами долгосрочных рандомизированных исследований, представляющих данные об эффективности и безопасности, а также риске развития сердечно-сосудистых заболеваний и частоте сердечно-сосудистой летальности на фоне лечения Пиоглитазоном. В проведенном исследовании PROactive (применение Пиоглитазона vs Плацебо) было отмечено, что применение Пиоглитазона у больных СД 2 типа снижает риск возникновения сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта, но приводит к появлению отеков, увеличению веса, развитию сердечной недостаточности и рака мочевого пузыря. Следующие основательные сведения в пользу Пиоглитазона были получены при анализе подгруппы из 2445 пациентов - участников исследования PROactive, у которых ранее был отмечен инфаркт миокарда. Как было показано, Пиоглитазон значительно сокращает (ДИ 0,52-0,99; p=0,045) риск развития у этих пациентов повторного инфаркта миокарда. Анализ влияния Пиоглитазона на выборке из 984 пациентов из исследования PROactive, у которых ранее был зарегистрирован инсульт, показал очень значительное снижение (ДИ 0,34-0,85; p=0,0085) шанса развития повторного инсульта. Подробный анализ сведений о пациентах из исследования PROactive, у которых развивалась застойная СН, показывает, что уровень смертности от любой причины был пропорционально ниже в группе Пиоглитазона (40/149 [26,8%] для пиоглитазона vs. 37/108 [34,3%] для плацебо; p=0,1338). Значительно меньшее число пациентов, принимавших Пиоглитазон, скончались впоследствии от развившейся тяжелой СН либо пережили нефатальный инфаркт миокарда или инсульт (34,9% для пиоглитазона vs. 47,2% для плацебо; p=0,025) [4].

Размышляя по существу о СН в данном контексте, важно сделать акцент на том, что в целом, пациенты из группы Пиоглитазона, характеризовались не только меньшей частой развития тяжелой СН, но и значительно реже умирали или переживали инфаркт миокарда либо инсульт. ТЗД (тиазолидиндионы) не влияют на имеющуюся функцию левого желудочка, а вызванная ими задержка жидкости может быть разрешена с помощью диуретиков, в частности - с помощью амилорида или спиронолактона [9]. В то время как другой препарат из группы ТЗД –Росиглитазон - увеличивал вероятность возникновения сердечных приступов, и его использование было ограничено. Кроме того, были зарегистрированы случаи переломов костей, связанные с приемом этих классов препаратов. Несмотря на то, что 6-летний обзор по безопасности применения Росиглитазона не подтвердил риск возникновения сердечного приступа и 10-летний обзор по препарату Пиоглитазон не подтвердили повышенный риск развития рака мочевого пузыря, эти препараты использовались только в редких случаях, например, при наличии у больного СД липодистрофий.

В настоящее время были проведены новые исследования в этой области: в исследовании IRIS была рассмотрена гипотеза о том, что Пиоглитазон приводит к уменьшению риска развития сосудистых заболеваний у пациентов без диабета, но у которых имела место быть резистентность к инсулину и эпизоды инсульта или транзиторной ишемической атаки. Повышение уровня инсулина натощак отражают наличие ИР, а также показатель инсулина по отношению к глюкозе натощак обеспечивает надежный показатель присутствия резистентности к инсулину. На исходном уровне, более чем 90% пациентов в группе исследования принимали антитромбоцитарные или антитромботические препараты, более 80% были некурящими, более 75% принимали статины, а более 60% имели кровяное давление под 140/90 мм рт.

В исследовании IRIS авторы протестировали эту гипотезу на 3876 пациентов с инсулинорезистентностью, определяемой как количество баллов более чем 3,0 в модели оценки индекса гомеостаза резистентности к инсулину (HOMA-IR), и недавнего анамнеза инсульта или ТИА. Участники были рандомизированы на получение Пиоглитазона 45 мг в день, или плацебо. Первичной конечной точкой была комбинация фатальных или нефатальных инсульта или инфаркта миокарда.

Результаты исследований получились весьма неожиданными. Несмотря на наличие в анамнезе очень эффективной цереброваскулярных терапии, у пациентов, которые были в группе принимающих  пиоглитазон на 24% реже, чем в группе получающих плацебо, возникали инсульт или сердечный приступ в течение 5 лет. Каким образом Пиоглитазон уменьшал частоту сосудистых заболеваний не ясно. Кроме того, Пиоглитазон приводил к уменьшению некоторых факторов рисков среди исходных пациентов (в том числе систолического артериального давления и уровня глюкозы натощак и триглицеридов), но уровни холестерина, липопротеинов низкой плотности увеличились. Пациенты в группе Пиоглитазона имели пониженную скорость прогрессирования диабета, что подтвердили результаты других исследований группы тиазолидиндионов. Пиоглитазон приводил к увеличению веса, отекам и серьезным переломам, что характерно в качестве побочных эффектов для всех  тиазолидиндионов [7].

Серьезная обеспокоенность, вызванная резонансными данными относительно смертности при применении Росиглитазона, привела к недооценке влияния, которое оказывает Пиоглитазон на сердечно-сосудистые осложнения при лечении СД 2-го типа.

Так же, очень важно понимать, что в настоящее время единственные гипогликемические препараты, применяемые для лечения СД 2-го типа с доказанной эффективностью в отношении сердечно-сосудистых заболеваний – это Пиоглитазон и Метформин (группа бигуанидов). Именно СД 2-го типа оказывается тем основным заболеванием, которое приводит к преждевременной смерти от сердечно-сосудистых осложнений. На основании проведенных исследований, необходимо с особой тщательностью подходить к вопросу о применении Пиоглитазона у пациентов с имеющимися сосудистыми заболеваниями, особенно с инфарктом миокарда и инсультом в анамнезе. Следует отметить тот важный факт, что применение этих препаратов не требует проведения дорогостоящего мониторинга глюкозы в домашних условиях, кроме того, эти лекарственные средства не ассоциируются с риском гипогликемии.

В заключение можно сделать вывод о том, что терапия Пиоглитазоном, направленная на устранение ИР и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, может предотвратить сердечно-сосудистые осложнения у пациентов, имеющих резистентность к инсулину наряду с цереброваскулярной болезнью. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение препарата Пиоглитазон у 100 пациентов в течение 5 лет может предотвратить у 3-ёх из них развитие макрососудистых осложнений СД, таких как инсульт или инфаркт миокарда. Тем не менее, лечение может привести к переломам костей, требующих хирургического вмешательства или госпитализации у 2-ух пациентов.

Таким образом, наиболее целесообразно рассмотреть индивидуальные предпочтения лечения и риска развития осложнений при принятии решений о назначении терапии конкретному пациенту.

Список литературы:

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Российские клинические рекомендации «Эндокринология». ГЭОТАР-Медиа, 2016; стр. 319-320.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. – 4-е изд. – М., 2009.
3. Петунина Н.А, Анциферов М.Б. Современные аспекты фармакотерапии эндокринных заболеваний; М., 2010: 70-71.
4. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
5. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, et al. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998;338: 867-72.
6. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45:2160-236
7. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1506930
8. Krishnamurthi RV, Feigin VL, Forouzanfar MH, et al. Global and regional burden of first-ever ischaemic and haemorrhagic stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet Glob Health 2013;1(5):e259- 81.
9. R.E.J. Ryder // British Journal of Diabetes and Vascular Disease. - 2011. - Vol. 11 (3). - P. 113-120
10. Reaven GM. Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607.