ГЕН CNTNAP2 И ВЛИЯНИЕ ЕГО ПОЛИМОРФИЗМОВ НА РЕЧЕВЫЕ РАССТРОЙСТВА И РАНЕЕ РАЗВИТИЕ РЕЧИ

THE CNTNAP2 GENE AND THE INFLUENCE OF ITS POLYMORPHISMS ON SPEECH DISORDERS AND PREVIOUS SPEECH DEVELOPMENT

Nazgul Karimova

master, Department of Genetics, Bashkir State Pedagogical University n. a. M. Akmulla

Russia, Ufa

Nazira Mukhametgalina

 master, Department of Genetics, Bashkir State Pedagogical University n. a. M. Akmulla

Russia, Ufa

АННОТАЦИЯ

Ген CNTNAP2 – это ген, который кодирует контактин-ассоциированно-подобный белок-2 из семейства нейрексинов, который является представителем суперсемейства синаптических адгезионных белков. Полиморфизмы данного гена вовлекаются во множественные нарушения нервной системы, такие как аутизм, синдром Туретта, синдром дефицита внимания и гиперактивности, а также умственную отсталость. Однако они также оказывают влияние на языковые способности человека. В данном литературном обзоре представлены исследования, которые показывают в каких случаях полиморфизмы гена CNTNAP2 влияют на речь положительно или отрицательно.

ABSTRACT

CNTNAP2 gene is gene that encodes Contactin-associated protein-like-2 from the family of neuraxins, which is a member of the superfamily of synaptic adhesion proteins. Its polymorphisms are involved in multiple disorders of the nervous system, such as autism, Tourette's syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, and intellectual disability. However, it also has an impact on a person's language ability. This literature review presents studies that show in which cases the polymorphisms of the CNTNAP2 gene are positive or negative.

Ключевые слова: CNTNAP2, речевые расстройства, аутизм.

Keywords: CNTNAP2, speech disorders, autism.

Ген CNTNAP2 – это ген, который кодирует контактин-ассоциированно-подобный белок-2 из семейства нейрексинов, который является представителем суперсемейства синаптических адгезионных белков.  Нейрексины – белки, которые находятся на пресинаптической мембране нейронов. Они участвуют во взаимодействии нейронов путем формирования синапсов [1]. Они являются белками синаптической адгезии [2].

Ген CNTNAP2 – один из самых протяженных генов, длина которого составляет 2,3 миллиона пар нуклеотидных оснований.  Он содержит 24 экзона, локализован в 7 хромосоме на длинном плече [3]. Он регулируется белком P2, который кодируется геном FOXP2. P2 – транскрипционный фактор, связанный с развитием речи и языка. Высокий уровень экспрессии гена CNTPNAP2 наблюдается в лобной и передней части височной доли, полосатого тела и дорсальных ядрах таламуса, которые соответствуют кортико-стриато-таламической системы, связанной с языковой обработкой [4].

Полиморфные варианты гена CNTNAP2 вовлекаются во множественные нарушения нервной системы, включая аутизм, детскую апраксию речи, специфические расстройства речи и другие заболевания. Но не всегда полиморфные варианты оказывают отрицательное влияние на развитие речи. Некоторые из них приводят к тому, что овладение языком происходит в более раннем возрасте [5].

Аутизм – психическое расстройство, при котором у человека ослабевает контакт с действительностью, он теряет интерес к реальности. У человека с подобным расстройством отсутствует желание взаимодействовать с окружающими людьми, его эмоциональные проявления малозаметны. Несколько исследований показали, что многие гены, играющие роль в аутизме, являются компонентами сигнальных сетей, которые регулируют рост и синаптическую пластичность, играют важную роль в развитии аутизма [6,7,8].

Синаптическая пластичность – процесс, при котором происходят функциональные и морфологические перестройки синапсов. Синаптическая пластичность лежит в основе когнитивных способностей, как обучение, память [9]. Во время формирования нервной системы экспрессия гена CNTNAP2 повышается. Полиморфные варианты CNTNAP2 связаны с аутизмом [10,11,12,13].

Также с ним взаимосвязан ряд аутичных фенотипов, таких как нарушение языковой функции, аномальное социальное поведение, низкое развитие интеллекта, эпилепсия и шизофрения. Более ранние результаты показали, что однонуклеотидные полиморфизмы в гене CNTNAP2 могут использоваться в качестве генетических маркеров для предрасположенности к расстройству спектра аутизма [14]. Так, при полиморфных вариантах rs2710102, rs759178, rs17236239, rs2538976 вероятность развития аутизма увеличивается.

Детская апраксия речи – это расстройство речи у детей, которое характеризуется различными симптомами. Дети с этим заболеванием испытывают сложности в произнесении слов, у них нарушено владение речевым аппаратом вследствие мозговых нарушений. Специфическое расстройство речи – наследственное заболевание, как и детская апраксия речи. Дети с данным заболеванием страдают нарушениями речи, синтаксиса и семантики слов. Гены, связанные с детской апраксией речи и специфическим расстройством речи, не полностью изучены на сегодняшний день. Выявлена ассоциация между определенными генетическими полиморфизмами CNTNAP2 и данными расстройствами речи [15].

Известно, что ранее языковое развитие наследуется. Полиморфизмы гена CNTNAP2 взаимосвязаны как с языковыми дефектами при специфическом расстройстве речи, так и с языковыми задержками при аутизме. Ген CNTNAP2 также связан с изучением языка. Наблюдается повышенная экспрессия гена CNTNAP2 в частях мозга, отвечающих за речь [16].

Можно предположить, что раннее овладение речью может происходить из-за влияния полиморфных вариантов CNTNAP2, но путь от гена до раннего овладения языком по-прежнему в значительной степени неизвестен. Один из факторов быстрого овладения речью – восприятие информации на слух, быстрая слуховая обработка. Согласно исследованиям, полиморфные варианты гена CNTNAP2 влияют также и на быструю обработку информации на слух, что в конечном итоге приводит к более раннему овладению речью. Это полиморфизмы rs2710102, rs759178, rs17236239 и rs2538976. Данные полиморфизмы также могут влиять на аутичный фенотип и задержку речи. Аутизм – комплексный признак, который определяется не одним геном, а обширными генными сетями [17]. Взаимодействие всех генов формирует определенный фенотип. Можно предположить, что одни и те же полиморфизмы при различном генном окружении могут приводить как к раннему овладению речью у детей, так и к задержкам развития речевого аппарата, а также к различным заболеваниям.

Ген CNTNAP2 кодирует белок, входящий в состав пресинаптической мембраны нейронов. Он отвечает за формирование синапсов, синаптическую пластичность. Свойство пластичности синапсов составляет основу обучения, в том числе и овладения речью. Существует большое количество полиморфных вариантов данного гена. Часть полиморфизмов влияет на развитие таких заболеваний, как аутизм и различные речевые расстройства, но эти же полиморфизмы могут вызвать раннее овладение речью у детей. Аутизм является комплексным признаком, который определяется большим количеством генов. В формировании аутичного фенотипа участвует не только ген CNTNAP2 и его полиморфные варианты, но и другие гены; возможно, именно поэтому одни и те же полиморфизмы данного гена могут влиять как положительно, так и отрицательно на формирование речи.

Список литературы:

1. Singh SK, Stogsdill JA, et al. Astrocytes Assemble Thalamocortical Synapses by Bridging NRX1α and NL1 via Hevin // Cell. 2016. V. 164. P.183–196.
2. Петренко, А. Г. Новые синаптические рецепторы // М. 2004. 152 c.
3. Baig DN, Yanagawa T, Tabuchi K. Distortion of the normal function of synaptic cell adhesion molecules by genetic variants as a risk for autism spectrum disorders//Brain Research Bulletin – 2017. Vol. 129. P.82–90
4. Riva V., Cantiani C., et al. From CNTNAP2 to Early Expressive Language in Infancy: The Mediation Role of Rapid Auditory Processing//Cerebral Cortex. Vol. 28. Issue 6. P.2100–2108
5. Whitehouse A. J. O., Bishop D. V. M., et al. CNTNAP2 variants affect early language development in the general population // Genes, Brain and Behavior. 2011. V. 10. P. 451–456     
6. Stephan J. Sanders, A. Gulhan Ercan-Sencicek, Vanessa Hus. Multiple Recurrent De Novo CNVs, Including Duplications of the 7q11.23 Williams Syndrome Region, Are Strongly Associated with Autism // Neuron. 2011. V. 70. N. 5. P. 863–885.
7. Zoghbi HY, Bear MF. Synaptic Dysfunction in Neurodevelopmental Disorders Associated with Autism and Intellectual Disabilities // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2012. P. 1–22.
8. Sebat J., Lakshmi B., et al. Strong Association of De Novo Copy Number Mutations with Autism // Science. 2007. V. 316. N. 5823. P. 445-449.
9. Стукалов П.В. (Ред.) Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов // М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН. 1996. 470 с.
10. Alarcon M, Abrahams B.S., et al. Linkage, association, and gene-expression analyses identify CNTNAP2 as an autism susceptibility gene // Am J Hum Genet. 2008. V.82. P. 150–159.
11. Arking D.E., Cutler D.J., et al. A common genetic variant in the neurexin superfamily member CNTNAP2 increases familial risk of autism // Am J Hum Genet. 2008. V.82. P. 160–164.
12. Bakkaloglu B., O’roak B.J., et al. Molecular cytogenetic analysis and resequencing of contactin associated protein-like 2 in autism spectrum // Am J Hum Genet. 2008. V.82. P. 165–173.
13. Rossi E., Verri A.P., et al. A 12 Mb deletion at 7q33–q35 associated with autism spectrum disorders and primary amenorrhea // Eur J Med Genet. 2008. V. 51. p. 631.
14. Arking DE, Cutler DJ, Brune CW, et al. A Common Genetic Variant in the Neurexin Superfamily Member CNTNAP2 Increases Familial Risk of Autism // The American Journal of Human Genetics. 2008. V..82.  N. 1. P. 160–164.
15. Newbury D. F., Paracchini S., et al. Investigation of Dyslexia and SLI Risk Variants in Reading- and Language-Impaired Subjects // Behav Genet. 2011. V. 41. N. 1. P. 90–104.
16. Whitehouse A. J. O., Bishop D. V. M., et al. CNTNAP2 variants affect early language development in the general population // Genes, Brain and Behavior. 2011. V. 10. P. 451–456.
17. Alarcon M., Abrahams B.S. et al. Association, and gene-expression analyses identify CNTNAP2 as an autism-susceptibility gene // Am J Hum Genet. 2008. V. 82. N. 1. P. 150–159.