ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССА КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ N-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ КАЛИКС [4]РЕЗОРЦИНОВ С ГИДРАЗИДАМИ ФОСФОРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ

Мушлайкина Людмила Алексеевна

cтудент 1 курса магистратуры, кафедра химической технологии органических соединений азота КНИТУ, г. Казань

E-mail: luida0506@mail.ru

Гаврилова Елена Леонидовна

научный руководитель, д-р хим. наук, профессор, кафедра органической химии, КНИТУ, г. Казань

Сайфутдинова Мария Николаевна

научный руководитель, кандидат химических наук, ассистент, кафедра органической химии, КНИТУ, г. Казань.

С целью разработки способов адресной доставки нейротропных препаратов в центральную нервную систему (ЦНС) нами был предложен метод инкапсулирования гидразидов фосфорилуксусных кислот (ГФУК) с помощью каликсрезорциновой матрицы. Ранее [1, 3] в нашей лаборатории исследовалось взаимодействие каликс [4]резорцина 1, несущего п — олильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, и ГФУК — фосеназида 2 ([2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид]) и КАПАХа 3 (2-[4-(диметиламино)фенил] — [(2-хлорэтокси)фосфорил] ацетогидразид).

Рисунок 1.

Фосеназид рекомендован для широкого клинического применения в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства, и, как дополнительно показано в клинике, обладает ноотропным и антидепрессивным действием. КАПАХ на стадии экспериментального изучения проявил свойства нейропротектора и способность улучшать память, что свидетельствует о перспективности его использования в качестве ноотропа с антидепрессивным компонентом. Сравнительное исследование полученных и исходных соединений методом порошковой дифрактографии подтвердило факт комплексообразования. Методом элементного анализа был определен состав комплексов. Испытания на фармакологическую активность синтезированных комплексов показали, что они являются не токсичными, их влияние на ЦНС более выражено по сравнению с исходными субстанциями (фосеназид и КАПАХ).

Недостатком молекулярных комплексов каликс [4]резорцина, несущего пара-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, с фосеназидом и КАПАХом является их низкая растворимость в воде и органических растворителях. Природа взаимодействий «гостя» и «хозяина» в молекулярных комплексах не исследовалась.

Таким образом, перед нами стояли следующие задачи:

1.синтезировать растворимые в воде и/или органических растворителях не токсичные молекулярные комплексы на базе каликс [4]резорцинов и ГФУК;

2.изучить природу взаимодействия ГФУК и каликс [4]резорцина в комплексах по типу «гость-хозяин».

Синтез функционализированных каликс [4]резорцинов — потенциальных контейнеров лекарственных препаратов на основе ГФУК

Особый интерес представляют азотсодержащие каликс [4]резорцины, в частности аминосодержащие. Введение аминных и алкиламинных групп может способствовать увеличению растворимости макроциклических систем, созданию дополнительных центров связывания, что может оказать существенное влияние на биологическую активность.

С целью синтеза каликс [4]резорцинов, содержащих аминогруппы в о-положении к гидроксильным группам резорцинольного кольца, мы использовали метод, который базируется на введении аминосодержащего фрагмента в готовую каликсареновую матрицу. Одним из наиболее простых и удобных методов введения аминосодержещего фрагмента в каликсареновую матрицу является реакция Манниха [2]:

Рисунок 2.

Соединения 4—6 хорошо растворимы в органических растворителях. Расчеты PASS показали, что не токсичным оказался только каликс [4]резорцин 5.

Синтез молекулярных комплексов по типу «гость-хозяин» на базе каликс [4]резорцина 5.

Исследование процесса комплексообразования каликс [4]резорцина 5 с фосеназидом 2, хлоргидратом фосеназида 8 и КАПАХом 3.

Рисунок 3.

В результате взаимодействия фосеназида 2, хлоргидратом фосеназида 7, КАПАХа 3 с каликс [4]резорцином 5 были выделены соединения 8—10 с резонансным сдвигом ядра фосфора 26.25, 26,25 и 39,49 м. д., соответственно. Данные элементного анализа свидетельствуют, что на одну молекулу каликс [4]резорцина 5 приходиться две молекулы фосеназида 2 , две молекулы хлоргидрата фосеназида 7 и одна молекула КАПАХа 3 (таблица 1).

Таблица 1.

Спектральные и аналитические данные фосеназида, хлоргидрата фосеназида, КАПАХа и соединений 8—10

Для подтверждения факта комплексообразования проведено сравнительное исследование полученных комплексов 8—10 и исходных соединений методом порошковой дифрактографии. В отличие от исходных образцов для исследуемых образцов предполагаемых комплексов 8—10 наблюдается дифрактограммы, отличающиеся как по числу, так и по положению интерференционных пиков чистых компонентов, что указывает на образование новых кристаллических продуктов.

С целью изучения характера организации молекулярных комплексов 8—10 в растворе процесс комплексообразования исследовался методом УФ спектроскопии. Общая методика проведения исследований с помощью метода УФ спектроскопии: к раствору в этаноле каликс [4]резорцина добавляли 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50 мл 10^{-5 М} раствора ГФУК и доводили до 3 мл. Записывали УФ спектры полученных растворов при длинах волн 266 нм, 265 нм и 281 нм.

Для фосфорилацетогидрозидов УФ спектры в области 200—340 нм обусловлены электронными переходами в ароматических кольцах заместителей и характеризуются тремя максимумами поглощения при 260 ±1 нм, 265±1 нм и 272±1 нм (для фосеназида и хлоргидрата фосеназида) и 281±1 нм (для КАПАХа)

Рисунок 4. УФ спектры ГФУК: а) фосеназид; б) хлоргидрат фосеназида; в) КАПАХ

В УФ спектрах при длине волн = 266 нм (рис. 4 а), 265 нм ((рис.  4 б) и 281 нм (рис. 4 в) характер полосы поглощения ГФУК в растворе с каликс[4]резорцином относительно исходного ГФУКа не претерпевает больших изменений. Что указывает на отсутствие π-π — взаимодействия между «гостем» и «хозяином.

Очевидно, комплексообразование осуществляется за счет водородного связывания карбонильного кислорода фосеназида и двух гидроксильных групп резорцинольных колец каликс [4]резорцина.

В ИК спектре комплекса 8 полосы поглощения карбонильной и фосфорильной групп смещаются на 7—8 см^-1 (таблица 1) в низкочастотную область. Незначительное изменение формы полосы поглощения гидроксильных групп каликс [4]резорцина в ИК спектре комплекса 8 по сравнению с каликс [4]резорцином 5 указывает на слабое участие этих групп в водородном связывании с карбонильной и фосфорильной группами фосеназида.

При сравнении ИК спектров хлоргидрата фосеназида 7 и синтезированного комплекса 9 в области 1000—2000 см^-1 наблюдаются изменения (таблица 1), что указывает на участие в комплексообразовании как карбонильной, так и фосфорильной группы. Значение частот поглощения групп С=О и Р=О в комплексе 9 смещается в высокочастотную область при сохранении характера полос поглощения. По-видимому, реализуется различный тип водородного связывания, о чем свидетельствует и стехиометрия комплексов. Сравнение ИК спектров каликс [4]резорцина 5 и комплекса 9 в области 2500—4000 см^-1 (таблица 1) обнаруживает изменение характера полосы поглощения гидроксильных групп резорцинольных колец, что означает их участие в водородном связывании. Кроме того, в области 2603 см^-1 исчезает интенсивная полоса поглощения, характерная для солевой структуры хлоргидрата фосеназида, что может указывать на перенос протона с аммониевого фрагмента «гостя» либо на гидроксильные, либо на диалкиламинные группы каликс [4]резорцина 5.

При сравнении ИК спектра КАПАХа с ИК спектром комплекса 10 (таблица 1), наблюдается изменение в областях, относящихся к характеристическим полосам поглощения (νС=О и νР=О). Данный факт указывает, что комплексообразование осуществляется с участием карбонильной и фосфорильной группы КАПАХа и гидроксильных групп резорцинольных колец. Сравнение ИК спектров каликс [4]резорцина 5 и комплекса 10 в области 3000—3750 см^-1 (таблица 1) обнаруживает изменение характера полосы поглощения гидроксильных групп резорцинольных колец.

Таким образом, впервые получены комплексы на основе каликс [4]резорцинов и лекарственных препаратов на основе ГФУК. Показано, что комплексы формируются за счет межмолекулярного водородного связывания гидроксильных групп резорцинольных колец и карбонильной и фосфорильной ГФУК.

Заключение

1.Впервые получены и охарактеризованы устойчивые молекулярные комплексы на основе каликс [4]резорцина и ГФУК (фосеназид, хлоргидрат фосеназида и КАПАХ), являющихся лекарственными препаратами нейротропного действия;

2.Показано, что молекулярные комплексы исследуемого каликс [4]резорцина формируются за счет межмолекулярного водородного связывания гидроксильных групп резорцинольных колец и карбонильной и фосфорильной группы ГФУК.

Список литературы:

1.Гаврилова Е.Л. Синтез, строение, свойства органических соединений со связью P-C(sp²) в ряду ароматических и макроциклических систем: дис. д-ра хим. наук / Е.Л. Гаврилова. — Казань. — 2010. — 260 с.

2.Разумов А.И. Способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты / А.И. Разумов, Р.И. Тарасова, В.Г. Николаева, Р.Л. Яфарова /А.С. № 467593 (1973). Б.И. 1975. № 14.

3.Сайфутдинова М.Н. Структура и фармакологическая активность комплекса по типу «гость-хозяин» на базе каликс [4]резорцина и лекарственного препарата фосеназид / М.Н. Сайфутдинова // Современные проблемы науки и образования. — 2011. — № 4. [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: www.science-education.ru/98-4764