ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ: ДИАГНОСТИКА, ЭТИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Актуальность.

Одно из самого важного в жизни любого человека — родить здорового ребенка. Но даже у здоровых родителей, носителей наследственных заболеваний, могут появиться больные дети. Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное заболевание, группы аутосомы-рецессивных, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. В настоящее время нет единой классификации ФКУ. До полной расшифровки генома считалось, что тяжесть заболевания зависит только от уровня фенилаланина в крови, тесно связанного с активностью фермента фенилаланингидроксилазы. В связи с этим были предложены классификации ФКУ без учета отставания психо-эмоционального и умственного развития. Однако клинические признаки и терапевтический эффект у больных с одинаковым уровнем фенилаланина может быть различным.

Частота встречаемости этого заболевания сильно варьирует в зависимости от района проживания. Так, например, в Японии 1:125000, в Финляндии 1:200000, в Арабских странах 1:6000, а в Шотландии 1:5300. Это может быть связано как с недостаточной диагностикой и скринингом, так и с мутагенами окружающей среды. Также играет роль этнический фактор, то есть набор предыдущих мутаций, которые могли бы повлиять на частоту мутации в гене РАН.

В России частота сильно варьирует в разных регионах: в Курской области - 1:4735, в Республике Тыва - 1:18000, в Санкт-Петербурге - 1:7600, в Москве — 1:6772 новорождённых. Учитывая эти данные, можно сказать о довольно большой частоте встречаемости ФКУ. С увеличением количества и качества клиринговых тестов увеличились и нетипичные клинические случаи, которые можно объединить в определенные группы. Подбор новых классификаций ФКУ поможет решить проблему раннего спиннинга малоизученных вариантов заболевания, что поможет снизить процент людей, страдающих от осложнений гиперфенилаланинемией (ГФА).

Таблица 1.

Статистика по результатам скрининга по РФ и НСО.[1]

Цель: На основе новых клинических данных предложить классификацию ФКУ.

Задачи:

1. Ознакомиться с понятием ФКУ и ее классификацией.
2. Изучить исследования о нетипичных случаях ФКУ, рассмотреть особенности этих случаев.
3. На основе выявленных особенностей предложить дополненную классификацию ФКУ

Этиология и патогенез:

Ген фенилаланингидроксилазы РАН локализуется на длинном плече хромосомы 12 – участке q22–24.1. В настоящее время известна 991 мутация гена PAH, и постоянно регистрируются новые. Среди них преобладают миссенс-мутации (62–65,4 %), а также регистрируются делеции (13–16,4 %), дефекты сплайсингa (11–12,2 %), нонсенс-мутации (5 %), инсерции (2 %). Существуют популяционные и этнические различия спектров и частот мутаций, из последних в России наиболее частыми являются: R408W (62,3– 63,6 %), P281L (2,7–4,95 %), IVS10-11G>A (4,1 %), R261Q (3,3–8,2 %), R158Q (1,65–4,3 %), IVS12+1G>A (1,85–2,3 %), R252W (1,8 %). [2]

Рисунок 1. Катаболизм фенилаланина в организме

Развивается заболевание вследствие снижения активности фермента (фенилаланин-4-гидроксилаза), который необходим для превращения аминокислоты фенилаланин в тирозин. В результате накапливаются промежуточные метаболиты фенилаланина. В их число входят: фенил пировиноградная кислота (продукт дезаминирования фенилаланина), фенил молочная кислота (продукт восстановления фенил пировиноградной кислоты) и фенил уксусная кислота (образуется путем декарбоксилирования и окисления фенил пировиноградной кислоты). Большая часть фенил ацетата в печени конъюгирует с глутамином и экскретируется с мочой в виде конъюгата фенилацетилглутамина. Присутствие в мочевой кетокислоты фенилпирувата определило и само название болезни — фенилкетонурия.

При заболевании нарушаются обменные процессы, особенно важные для развивающегося мозга ребенка. В результате нарушения миелинизация нервных волокон, страдает развитие нервной системы, что приводит к слабоумию, олигофрении, вплоть до идиотии.[3]

Американский консенсус выделяет 5 категорий ФКУ:[2]

1. Легкая гиперфенилаланинемия, не требующая лечения (<360 мкмоль/л);

2. Легкая гиперфенилаланинемия – «серая зона»

(360–600 мкмоль/л);

3. Легкая фенилкетонурия (600–900 мкмоль/л);

4. Средняя фенилкетонурия (900–1200 мкмоль/л);

5. Классическая фенилкетонурия (>1200 мкмоль/л)

Однако данная классификция не отражает полную картину клинических проявлений ФКУ, так как не учитывает защитные механизмы организма.

Отталкиваясь от исследований, опубликованных в открытом доступе BCM (Biology Medical Journal), можно дополнить данную классификацию. Согласно исследованиям последних лет существует категория больных, в основном с поздним диагностированием, у которых увеличение количества фенилаланина и образование его метаболитов не оказывает большого влияния на структуру и функции нервной ткани (1-2 % от общего числа больных). В результате изменяется и клиническая картина у таких больных.

Всего было найдено 59 зарегистрированных случаев поздней диагностики (> 7 лет) пациентов с ФКУ без ИД (IQ ≥80), несмотря на то, что концентрация фенилаланина (Phe) в плазме ≥1200 мкмоль /л. Один из них, диагностированный в 9-летнем возрасте, проявлялся гиперактивностью и одновременно плохой координацией движений, но нормальным показателем IQ, был единственным, имевшим повышенную концентрацию Phe в цереброспинальной жидкости - 456 мкмоль /л (при Phe 1140–1500 мкмоль/л в плазме крови). Еще два случая у подростков характеризовались неврологическими симптомами (тремор), но нормальными интеллектуальными способностями. Судороги не были описаны ни в одном из случаев, но 4 из 10 имели аномальную электроэнцефалографию (ЭЭГ). Кроме того, в 12 случаях (20%) были обнаружены другие неврологические симптомы, в основном, включающие в себя ненормальные рефлексы, двигательные расстройства и плохую координацию. Несмотря на нормальные показатели IQ, у десяти пациентов (17 %) были проблемы в нейропсихологическом или социальной адаптацией. Описаны случаи, демонстрирующие только легкие нарушения магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и уровня Phe в головном мозге ( <0,02 ммоль/л), несмотря на концентрацию Phe в плазме крови > 1200 мкмоль /л. Кроме того, никаких нарушений МРТ головного мозга не наблюдалось в случае с пациентом, который в возрасте 57 лет имел прогрессирующий спастический парапарез, слабоумие в течение четырех лет и высокие концентрации Phe в плазме.[4]

Заключение:

На основании скрининговых программ по гиперфенилаланинемии (ГФА) у беременных женщин подсчитано, что процент «необычных» пациентов с ФКУ примерно 10 %.

На основе приведенных примеров клинических проявлений можно дополнить основную классификацию двумя категориями проявлений:

1) Явная (тяжелая, с ранним проявлением);

2) Неявная (легкая, с поздним проявлением).

К первой категории относятся пациенты, включенные в классификацию ФКУ по степени тяжести. Такие пациенты характеризуются тяжелой или глобальной задержкой развития, судорогами, психическими расстройствами и глубоким ИД, снижением IQ до 40 или ниже в возрасте одного года. Эти симптомы особенно проявляются при поздней диагностике или при нарушении диеты, исключающей продукты, имеющие в своем составе феннилаланин.

Ко второй категории относятся «необычные» пациенты с ФКУ, имеющие определенный защитный механизм гематоэнцефалического барьера в мозге. Основным переносчиком Phe и других крупных нейтральных аминокислот, позволяющим преодолевать гематоэнцефалический барьер является LAT1. Было предположено, что он играет ключевую роль в индивидуальных различиях уязвимости мозга к высокому уровню Phe в плазме крови. В поддержку возможного защитного механизма, многие «необычные» пациенты в нашем исследовании помимо высоких концентраций Phe в плазме имели типичные физические признаки ФКУ в виде светлой кожи, светлых волос и голубых глаз.[4]

Список литературы:

1. Сайт Росстата [Электронный ресурс] – Режим доступа: http://www.gks.ru/ (дата обращения:15.04.19)
2. Волгина С. Я., Яфарова С. Ш., Клетенкова Г. Р. «Фенилкетонурия у детей: современные аспекты патогенеза, клинических проявлений, лечения». Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2017. Volgina S. Ja., Jafarova S. Sh., Kletenkova G. R. «Phenylketonuria in children: modern aspects of pathogenesis, clinic, treatment.» Rossiyskiy vestnik perinatologii I pediatrii, 2017.
3. Сыровая А. О.  «Аминокислоты глазами химиков, фармацевтов, биологов». 2014
4. Danique van Vliet1 , Annemiek M. J. van Wegberg1,2, Kirsten Ahring3 , Miroslaw Bik-Multanowski4 , Nenad Blau5 , Fatma D. Bulut6 , Kari Casas7 , Bozena Didycz4 , Maja Djordjevic8 , Antonio Federico9 , François Feillet10, Maria Gizewska11, Gwendolyn Gramer12, Jozef L. Hertecant13, Carla E. M. Hollak14, Jens V. Jørgensen15, Daniela Karall16, Yuval Landau17, Vincenzo Leuzzi18, Per Mathisen19, Kathryn Moseley20, Neslihan Ö. Mungan6 , Francesca Nardecchia18, Katrin Õunap21, Kimberly K. Powell22, Radha Ramachandran23, Frank Rutsch24, Aria Setoodeh25, Maja Stojiljkovic26, Fritz K. Trefz5 , Natalia Usurelu27, Callum Wilson28, Clara D. van Karnebeek29,30, William B. Hanley31 and Francjan J. van Spronsen. «Can untreated PKU patients escape from intellectual disability? A systematic review.» BCM, 2018.