КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ БОТУЛОТОКСИНА ТИПА B

На сегодняшний день ботулинотерапия считается одним из самых эффективных методов лечения целого ряда заболеваний, которые сопровождаются мышечными спазмами. Так, препараты на основе ботулотоксина (БТ) нашли применение в неврологии (лечение дистоний, спастических синдромов, гемифациального спазма, нервных тиков, тремора, мигрени), эстетической медицине (коррекции динамических морщин, паретической асимметрии лица, гипертрофии жевательной мышцы), офтальмологии (лечение страбизма, защитного птоза, энтропиона), дерматологии (лечение гипергидроза), оториноларингологии (лечение спастической дисфонии, фарингеальнойдисфонии), проктологии (лечение анальных трещин), в общей хирургии для улучшения течения процесса заживления ран [1, с. 20]. Это лишь неполный список направления применения препаратов ботулотоксина, исследования в этой области ведутся по сей день.

В настоящее время выделено 7 серотипов БТ вместе с подтипами: A (А1-А6), B (В1-В7), C, D, E (Е1-Е8), F (F1-F7), G, сходных по структуре и механизму действия, различными являются эффективность и продолжительность действия.[3] В основе современной ботулинотерапии лежит применение препаратов на основе БТ типа А, считающимся наиболее эффективным и долго действующим.

Однако ботулинотерапия не во всех случаях приносит ожидаемый результат, по целому ряду причин (от технических ошибок при введении препарата до формирования антител, блокирующих действие токсина) применение БТ типа А может оказаться неэффективным или малоэффективным при долгосрочном лечении. [2, с. 29] Одним из способов повышения эффективности лечения может быть применение БТ другого серотипа, например, типа B (препараты “Миоблок”/“Нейроблок”). В данной статье будут рассмотрены строение, механизм действия и применение БТ типа В в клинической практике.

Строение и механизм действия

Ботулотоксин – нейротоксин белковой природы, сильнейший органический токсин и одно из самых ядовитых веществ, выделяется в естественных условиях облигатным анаэробом Clostridiumbotulinum. Представляет собой полипептид молекулярной массой 150 кДа, имеющий ограниченную токсичность до расщепления бактериальными протеазами на легкую (50 кДа) и тяжелую (100 кДа) цепи, связанные дисульфидной связью.То есть собственно токсин образуется в результате посттрансляционной модификации белка. БТ типа Bсостоит из 1290 аминокислот, расщепление эндопептидазами происходит между лизином 440 и аланином 441 с последующей связью цепей между цистеиновыми остатками 436 и 445. БТ содержит в своем составе гемагглютининовые и негемагглютининовые белки, защищающие токсин от действия кислой среды желудка при пищевом заражении, имеющие значение при абсорбции токсина в кишечнике и повышающие эндопептидазную активность легкой цепи.[6]

При введении в мышцу, ботулотоксин проявляет эффект миорелаксации путем ингибирования освобождения ацетилхолина в нейромышечных синапсах. Тяжелая цепь БТB специфически связывается с синаптотагминомII на поверхности пресинаптической мембраны, ассоциируясь с ганглиозидамиGT1b или GD1a для формирования рецепторного комплекса. Легкая цепь является Zn²-зависимой протеазой, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомально связанноготранспортного белка (SNAP-25), который участвует в процессах экзоцитоза. БТ типа Bкатализирует протеолитическое расщепление везикул-ассоциированного белка синаптобревина (интегральный мембранный белок мелких синаптических везикул, необходимый для экзоцитоза ацетилхолина). В результате этого нарушается высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, останавливается процесс нервно-мышечной передачии наступает состояние обратимой локальной миорелаксации. В отличие от действия БТ типа B, БТ типа Aрасщепляет SNAP-25 (синаптосомально-связанный белок молекулярной массой 25 кДа).

В сравнении с БТА, БТB характеризуется меньшим и более предсказуемым распространением паралича на мышечное окружение, куда не были произведены инъекции. [4]

И ботулотоксин, и комплексообразующие белки представляют собой антигены, поэтому они могут запускать процессы образования соответствующих антител. Антитела, образованные в ответ на введение токсина – клинически значимые: при взаимодействие с токсином они могут нейтрализовать его действие и обозначаются  как “блокирующие” или “нейтрализующие”. Их основной мишенью является тяжелая цепь токсина. Однако следует принять во внимание, что по данным исследования, проведенного Lange с соавт., менее чем у половины пациентов с выявленными нейтрализующими антителами к БТА (обследовано 503 пациента неврологического профиля) развивается нечувствительность к терапии. [5]

БТА и БТВ антигенно-различны и поэтому не дают серологическую перекрестную реактивность. При этом некоторые нетоксичные белки, связанные с БТА и БТВ дают такую реакцию. Хоть и клинически не было выявлено образования антител к БТВ, в опытах in vitro и in vivo было отмечено наличие антител в сыворотке крови после повторного введения БТВ. [4]

Испытание клинической эффективности

В начальной фазе исследования, проведенного Figgitt, D.P. &Noble, S., было показано, что дозы БТ типа В вплоть до 12 000 ЕД (1 ЕД равна средней летальной дозе (LD50) при внутрибрюшинном введении БТ лабораторной мыши) были эффективными и хорошо переносились пациентами с цервикальной дистонией. Впоследствии данные из трех двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтвердили, что одна внутримышечная доза БТВ от 2500 до 10 000 ЕД, распределенная между пораженными мышцами, эффективно устраняет симптомы цервикальной дистонии. Оценка эффективности проводилась с применением специальной шкалы TWSTRS, используемой для оценки выраженности, силы боли, а также эффективности лечения цервикальной дистонии.

В двух исследованиях (у пациентов с резистентностью к БТ типа А) применение БТ типа В в количестве10 000 ЕД снизил средние баллы TWSTRS на 4-й неделе (первичная оценка эффективности) на 11,7 (25 %) или 11 (21 % ) по сравнению с исходным уровнем. Эти изменения были значительно выше, чем те, которые были получены с плацебо [4,3 (10 %) или 2 (4 %)] и были в целом сходными у пациентов, которые были чувствительны или устойчивы к ботулиническому токсину A.[4]

Побочные эффекты

Ботулинический токсин типа В, как правило, хорошо переносится. Связанные с лечением побочные эффекты были в основном легкими или умеренными, причем наиболее часто получаемыми побочными эффектами у пациентов являлись сухость во рту (24-44 % пациентов) и дисфагия (22-28 %).[4] Никаких серьезных побочных эффектов или лабораторных отклонений, связанных с терапией БТ типа В выявлено не было, остановка клинических испытаний по этим же причинам так же не производилась. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты с БТА-резистентной цервикальной дистонией получали БТВ в дозах 5000 или 10 000 ЕД, побочные явления чаще встречались в группе с более высокой дозой БТВ, чем в двух других.

Дозировки и назначение

Ботулотоксин типа В показан при лечении цервикальной дистонии. В США доза БТВ от 2500 до5000 ЕД, разделенная между пораженными мышцами, является рекомендованной начальной дозой для пациентов с ранее обнаруженной резистентностью к ботулинотерапии. Пациентам без резистентности показаны более низкие начальные дозы. В Великобритании рекомендованная начальная доза для взрослых составляет от 5000 до 10000 ЕД, распределенная на 2 или 4 наиболее пораженные мышцы. Доза и частота назначения должна подбираться индивидуально для каждого пациента исходя из результатов лечения. Из отсутствия опубликованных данных о применении БТВ во время беременности, следует вывод о назначении препарата только в случае необходимости. В Великобритании применение БТВ беременными и кормящими женщинами противопоказано.

Ботулинический токсин В поставляется в виде охлажденного, готового к употреблению стерильного раствора, забуференного до рН 5,6, во флаконах, содержащих 2500, 5000 или 10 000 ЕД (препараты “Нейроблок”, “Миоблок”). Следует отметить, что стоимость препаратов БТ типа В значительно больше стоимости препаратов БТ типа А. [2]

Таким образом, ботулинический токсин типа В показал клиническую эффективность у пациентов с цервикальной дистонией в дозах до 10 000 ЕД и, как правило, хорошо переносится. Его эффективность распространяется на пациентов, которые устойчивы к ботулиническому токсину типа A. Хотя потенциал вторичной резистентности к ботулиническому токсину B остается неясным, он может быть менее выраженным, чем при использовании БТ типа A, поскольку способы производства коммерчески доступного БТ типа B не включают лиофилизацию и продукт не требует разбавления перед использованием. Так как одним из вариантов применения ботулинотерапии является лечение пациентов с цервикальной дистонией, БТ типа В следует рассматривать в качестве потенциального варианта лечения в этой ситуации.

Список литературы:

1. Райнер Ласкави, Томас Вогт. Ботулинический токсин типа А. Практическое руководство //; пер. с нем. – М. : МЕДпресс-информ, 2012. – 104 с.
2. Тимербаева С.Л. Неэффективность ботулинотерапии: старая проблема, новые решения. Атмосфера. Нервные болезни. 2015; 4: 28—32.
3. Dorner MB et al. Complexity of Botulinum Neurotoxins: Challenges for Detection Technology // Curr Top Microbiol Immunol 364, 219-255. 2013
4. Figgitt, D.P. & Noble, S. Botulinum Toxin B. A Review of its Therapeutic Potential in the Management of Cervical Dystonia // Drugs. 2002 Volume 62, Issue 4, pp 705–722.
5. Lange O, Bigalke H, Dengler R, Wegner F, deGroot M, Wohlfarth K. Neutralizing antibodies and secondary therapy failure after treatment with botulinum toxin type A: much ado about nothing? Clin Neuropharmacol. 2009 Jul-Aug;32(4):213–8.
6. Sarkar H. K., Cai S., Singh B. R. Enhancement of the Endopeptidase Activity of Botulinum Neurotoxin by Its Associated Proteins and Dithiothreitol // Biochemistry. 1999 May 25; 38(21), pp 6903-10. [электронный ресурс] - Режим доступа. — URL: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi990086c (дата обращения 01.03.2017)