СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ В - И Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ

CURRENT CONCEPTS OF THE PATHOGENESIS OF B- AND T-CELL LYMPHOMAS

Bazueva Evgenia Aleksandrovna

Student, Perm State Medical University of Academician E.A. Wagner,

Russia, Perm

Novikova Sofia Dmitrievna

Student, Perm State Medical University of Academician E.A. Wagner,

Russia, Perm

АННОТАЦИЯ

В обзорной статье представлены современные данные о патогенезе В- и Т-клеточных злокачественных лимфом. Рассмотрены ключевые молекулярно-генетические механизмы развития фолликулярных лимфом, диффузных В-крупноклеточных лимфом и грибовидного микоза. Особое внимание уделено хромосомным транслокациям, мутациям генов-супрессоров (TP53), нарушениям апоптоза, а также роли микроРНК и клеток микроокружения в прогрессировании заболевания. Проанализированы сигнальные пути (JAK-STAT, NF-κB), эпигенетические нарушения и их значение для диагностики и терапии.

ABSTRACT

This review article presents current data on the pathogenesis of B- and T-cell malignant lymphomas. The key molecular genetic mechanisms of the development of follicular lymphomas, diffuse large B-cell lymphomas and mycosis fungoides are considered. Special attention is paid to chromosomal translocations, mutations of suppressor genes (TP53), apoptosis disorders, as well as the role of microRNAs and cells of the microenvironment in disease progression. The signaling pathways (JAK-STAT, NF-κB), epigenetic disorders and their significance for diagnosis and therapy are analyzed.

Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, опухолевые клетки, лимфоидные фолликулы, хромосомные аномалии.

Keywords: non-Hodgkin's lymphomas, tumor cells, lymphoid follicles, and chromosomal abnormalities.

ФОЛЛИКУЛЯРНЫЕ ЛИМФОМЫ

На долю фолликулярных лимфом приходится до 25% от общего числа всех неходжкинских лимфопролиферативных заболеваний. Клеточным субстратом данной опухоли выступают центроциты и центробласты — элементы, происходящие из герминативных центров лимфоидных фолликулов. Отличительной чертой новообразования служит фолликулярный тип роста, при котором опухолевые клетки формируют компактные скопления.

Среди хромосомных нарушений, ассоциированных с НХЛ, наиболее часто регистрируется транслокация t(14;18)(q32;q21). Эта аномалия выявляется в 85% случаев фолликулярных лимфом и в 28% более агрессивных вариантов НХЛ. Указанная перестройка приводит к сближению гена bcl-2 (локализованного в 18q21), кодирующего антиапоптотический белок, с участком локуса иммуноглобулина, отвечающим за синтез тяжёлых цепей (14q32). Само событие транслокации bcl-2 t(14;18) происходит на этапе ранних В-клеточных предшественников в ходе D-J-реаранжировки генов тяжёлых цепей иммуноглобулинов. Альтернативным механизмом может выступать транслокация с участием гена BCL6, локализованного в 3q27 [2,3].

Для опухолевых клеток при ФЛ характерна экспрессия поверхностных иммуноглобулинов (преимущественно IgM, а также IgD, IgG) и В-линейных маркеров (CD19, CD20, CD22, CD79a). Существует специфический комбинаторный профиль сигнальных маркеров, позволяющий верифицировать именно фолликулярный вариант лимфомы: CD10+/–, BCL2+, BCL6+/–, CD5–, циклин D1–, CD23±. Структурную основу опухолевых фолликулов формируют фолликулярные дендритные клетки, несущие антигены CD21 и CD23.

Процесс трансформации индолентных лимфом в агрессивные варианты в значительной степени обусловлен мутациями гена р53. Так, часть фолликулярных лимфом по мере прогрессирования накапливает мутации в генах-супрессорах (р53 и р16), что приводит к их переходу в более злокачественные формы. Частота мутаций р53 при агрессивных В- и Т-клеточных лимфомах выше, чем при индолентных. Как и в случае с индолентными новообразованиями, наличие таких мутаций сопряжено с неблагоприятным прогнозом. Трансформация фолликулярной лимфомы в диффузную В-крупноклеточную лимфому также частично ассоциирована с мутациями в гене р53 [5, 8].

ДИФФУЗНЫЕ В - КРУПНОКЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

На долю диффузных В-крупноклеточных лимфом приходится 30–40% всех случаев НХЛ. В эту агрессивную форму трансформируются около 50% всех лимфоидных опухолей. Клеточным источником служат элементы герминативных центров лимфоидных фолликулов. В отличие от фолликулярного варианта, опухолевые клетки при ДВККЛ не формируют скоплений, а располагаются диффузно в ткани поражённого органа или лимфатического узла. Заболевание нередко протекает агрессивно, с вовлечением множества экстранодальных локализаций. В костном мозге в ходе В-лимфопоэза происходит формирование В-клеточного рецептора лимфоцита посредством V(D)J-рекомбинации, которая осуществляется при участии ферментов RAG1 и RAG2. Эти белки вносят двуцепочечные разрывы в молекулу ДНК, которые затем ликвидируются путём простого соединения концов. Указанное молекулярное событие способно становиться источником хромосомных транслокаций (перестроек) и приводить к образованию химерных генов, в норме в клетках не обнаруживаемых [1,5].

Альтернативным источником генетических нарушений выступает герминативный центр лимфатического фолликула. Именно в этой структуре происходят процессы, связанные с модификацией ДНК и представляющие собой ещё один механизм мутагенеза — соматическую гипермутацию. Данный процесс заключается в накоплении множественных мутаций в генах иммуноглобулинов при участии цитозиндезаминазы AID. В ходе соматической гипермутации реализуется созревание аффинитета В-клеточного рецептора к антигену, а также осуществляется переключение классов иммуноглобулинов [7].

Фенотип В-клетки герминативного центра формируется под действием целого ряда транскрипционных факторов (регуляторов транскрипции генов), включая BCL6, MTA3, SPIB, BACH2, OCT2, OCAB, IRF8 [8]. Указанные клетки экспрессируют BCL6, который выполняет функцию репрессора транскрипции. Белок BCL6 подавляет активность многих генов, вовлечённых в дифференцировку плазматических клеток, регуляцию клеточного цикла, ответ на повреждение ДНК и программируемую клеточную смерть. Однако как только В-лимфоцит герминативного центра вступает на путь дифференцировки в плазматическую клетку, повышение уровня экспрессии плазмоклеточных маркеров IRF4 и Blimp-1 приводит к угнетению BCL6, что продвигает клетку к конечному этапу дифференцировки — плазмоциту [9].

Для прогностически более благоприятного GCB-подтипа ДВККЛ характерен профиль экспрессии генов, соответствующий таковому у В-лимфоцитов герминативного центра. При этом в таких клетках отмечается сниженная активность молекулярного сигнального пути NF-kB (nuclear factor kappa-B) [8]. Напротив, при клинически неблагоприятном АВС-подтипе ДВККЛ активность NF-kB оказывается высокой, что может служить одним из механизмов уклонения опухолевых клеток от программируемой гибели — апоптоза. Данные опухолевые клетки экспрессируют маркеры, характерные для плазматических клеток, включая IRF4 и транскрипционный фактор XBP1 (регулятор секреции иммуноглобулинов).

Т - ДИФФУЗНО КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА: ГРИБОИДНЫЙ МИКОЗ

Грибовидный микоз составляет менее 5% от общего числа всех неходжкинских лимфом. Клеточным источником данной опухоли выступают Т-хелперы. Характерной особенностью является инфильтрация эпидермиса Т-лимфоидными клетками.

В основе патогенеза грибовидного микоза лежит неконтролируемая пролиферация Т-лимфоцитов, приводящая к формированию доминирующего злокачественного клона сначала в коже, а в последующем — в лимфатических узлах, периферической крови и внутренних органах. Ключевыми патогенетическими механизмами служат нарушения апоптоза, иммунного надзора и эпигенетической регуляции, а также воздействие со стороны клеток микроокружения [9].

Наряду с усилением пролиферативных процессов наблюдаются нарушения FAS-опосредованного апоптоза, обусловленные мутациями и метилированием промоторных участков генов FAS и FAS-L. Это приводит к снижению чувствительности опухолевых клеток к апоптозу и позволяет им уклоняться от иммунного надзора [10].

На ранних этапах заболевания в коже преобладают неопухолевые Т-хелперы 1-го типа (Th1) и CD8+ цитотоксические лимфоциты, которые секретируют интерферон-γ и другие факторы, сдерживающие рост опухоли [13]. По мере прогрессирования количество CD8+ клеток снижается (их доля в инфильтрате менее 20% расценивается как неблагоприятный прогностический признак), а цитокиновый профиль переключается с Th1-типа на Th2-тип. Цитокины Th2-фенотипа (IL4, IL5, IL10, IL13) подавляют противоопухолевый иммунитет, стимулируют пролиферацию злокачественных клеток и способствуют развитию эритродермии [11]. Т-регуляторные лимфоциты (фенотип FOXP3+, CD25+) в норме составляют 10–25% клеточного инфильтрата, однако на опухолевой стадии их доля уменьшается и падает ниже 10%. Данные клетки подавляют активность CD4+, CD8+ лимфоцитов и натуральных киллеров посредством продукции IL10 и трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Центральную роль в канцерогенезе играет аберрантная активация сигнального пути JAK-STAT. На ранних стадиях заболевания активируется STAT5, который регулирует экспрессию онкогенных микроРНК-155 и -21 [15]. STAT5 также стимулирует продукцию IL2 и IL15 — ключевых факторов роста Т-клеток [16]. При прогрессировании заболевания активируется STAT3, который подавляет апоптоз и экспрессию цитокинов Th1-типа, а также снижает уровень опухолевого супрессора — микроРНК-22. Это способствует выживанию опухолевых клеток и формированию резистентности к проводимой терапии.

Среди эпигенетических нарушений ключевое место занимает гиперэкспрессия гистоновых деацетилаз (HDAC), которая нарушает баланс между ацетилированием и деацетилированием гистонов и изменяет транскрипционную активность генов. Ингибиторы HDAC уже нашли применение в лечении данной патологии [1, 4].

Существенную роль в патогенезе играют также клетки микроокружения. Незрелые дендритные клетки поддерживают длительную пролиферацию опухолевых Т-клеток, а IL10, продуцируемый Th2-клетками, блокирует процесс их созревания. Прогрессирование заболевания коррелирует с повышенной экспрессией провоспалительного цитокина IL32, который секретируется опухолевыми клетками, дендритными клетками и макрофагами. IL32 индуцирует экспрессию индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), создающей локальный дефицит триптофана, что подавляет противоопухолевый иммунитет. [16, 17].

Среди специфических генетических маркеров наибольшее значение имеет TOX — малый ДНК-связывающий белок, который в норме подавляется после завершения созревания CD4+ лимфоцитов в тимусе. При грибовидном микозе наблюдается аберрантная экспрессия TOX в опухолевых клетках уже на ранних стадиях заболевания, что может служить диагностическим маркером [2, 13].

Список литературы:

1. Аушев В.Н. МикроРНК: малые молекулы с большим значением / В.Н. Аушев // Клиническая онкогематология. — 2015. — Т. 8, № 1. — С. 1–12.
2. Бессмельцев С.С. Злокачественные лимфомы: история, распространенность, этиология и патогенез (лекция) / С.С. Бессмельцев // Вестник гематологии. — 2023. — Т. XIX, № 1. — С. 62–79.
3. Волошин С.В. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и методах лечения первичной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы центральной нервной системы / С.В. Волошин, Ю.А. Криволапов, А.В. Шмидт, В.А. Шуваев, М.С. Фоминых, К.М. Абдулкадыров // Клиническая онкогематология. — 2013. — № 2. — С. 1–14.
4. Воронцова А.А. Современные представления о патогенезе грибовидного микоза / А.А. Воронцова, А.Э. Карамова, Л.Ф. Знаменская // Онкогематология. — 2018. — Т. 13, № 3. — С. 39–46.
5. Кондратовский П.М. Нарушения в системе белка p53 и их влияние на патогенез хронических лимфопролиферативных заболеваний / П.М. Кондратовский, А.И. Дубиков, А.Ю. Дорошевская // Фундаментальные исследования в практической медицине. — 2011. — № 3. — С. 65–74.
6. Лушова А.А. Субпопуляции В-лимфоцитов: функции и молекулярные маркеры / А.А. Лушова, Э.А. Жеремян, Е.А. Астахова, А.Б. Спиридонова, М.Г. Бязрова, А.В. Филатов // Иммунология. — 2019. — Т. 40, № 6. — С. 63–76.
7. Мисюрина А.Е. Мутации гена TP53 в опухолевых клетках у пациентов с агрессивными В-клеточными лимфомами / А.Е. Мисюрина, С.К. Кравченко, В.А. Мисюрин, А.М. Ковригина, А.У. Магомедова, Е.А. Барях, Ф.Э. Бабаева, А.В. Мисюрин // Клиническая онкогематология. — 2019. — Т. 12, № 3. — С. 263–270.
8. Тумян Г.С. Фолликулярная лимфома: современные тенденции и мой выбор / Г.С. Тумян // Клиническая онкогематология. — 2013. — Т. 6, № 1. — С. 20–31.
9. Фалалеева Н.А. Симптомы интоксикации при фолликулярной лимфоме: вероятный патогенез и клиническое значение / Н.А. Фалалеева // Онкогематология. — 2016. — Т. 11, № 4. — С. 117–122.
10. Asadullah K. Enhanced expression of T-cell activation and natural killer cell antigens indicates systemic anti-tumor response in early primary cutaneous T-cell lymphoma / K. Asadullah, W.D. Docke, A. Haeussler [et al.] // J Invest Dermatol. — 1997. — Vol. 108, No. 5. — P. 743–747.
11. Bagot M. Isolation of tumor-specific cytotoxic CD4+ and CD4+CD8dim+ T-cell clones infiltrating a cutaneous T-cell lymphoma / M. Bagot, H. Echchakir, F. Mami-Chouaib [et al.] // Blood. — 1998. — Vol. 91, No. 11. — P. 4331–4341.
12. Jawed S.I. Primary cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sezary syndrome): part I. Diagnosis: clinical and histopathologic features and new molecular and biologic markers / S.I. Jawed, P.L. Myskowski, S. Horwitz [et al.] // J Am Acad Dermatol. — 2014. — Vol. 70, No. 2. — P. 205.e1–205.e16.
13. Lenz G. Aggressive Lymphomas / G. Lenz, L.M. Staudt // N Engl J Med. — 2010. — Vol. 362. — P. 1417–1429.
14. Lindahl L.M. STAT5 induces miR-21 expression in cutaneous T cell lymphoma / L.M. Lindahl, S. Fredholm, C. Joseph [et al.] // Oncotarget. — 2016. — Vol. 7, No. 29. — P. 730–744.
15. Morimura S. TOX expression in different subtypes of cutaneous lymphoma / S. Morimura, M. Sugaya, H. Suga [et al.] // Arch Dermatol Res. — 2014. — Vol. 306, No. 9. — P. 843–849.
16. Petersen D.L. B-lymphoid tyrosine kinase (Blk) is an oncogene and a potential target for therapy with dasatinib in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) / D.L. Petersen, T. Krejsgaard, J. Berthelsen [et al.] // Leukemia. — 2014. — Vol. 28, No. 10. — P. 2109–2112.
17. Richon V.M. Cancer biology: mechanism of antitumour action of vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid), a novel histone deacetylase inhibitor / V.M. Richon // Br J Cancer. — 2006. — Vol. 95, Suppl. 1. — P. S2–S6.