ЗНАЧЕНИЕ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОДТИПОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Введение. В структуре онкологической заболеваемости среди женского населения, как в мире, так и в Республики Узбекистан, рак молочной железы (РМЖ), занимает первое место. Отмечается неуклонный рост численности больных, в более раннем возрасте по сравнению с прошлыми десятилетиями [4].

Исследование патоморфологических, иммуногистохимических изменений при раке молочной железы продолжаются. Оценка лекарственного патоморфоза опухоли активно используется в настоящее время, так как является существенным показателем эффективности терапии. Полная морфологическая регрессия опухоли после неоадъюванного лекарственного лечения является одним из важным фактором прогноза у больных раком молочной железы. Достоверно доказано, что при достижении полного лечебного патоморфоза в опухоли и лимфатических узлах значительно увеличиваются показатели общей и без рецидивной выживаемости и снижается риск смерти. [3].

При использовании различных схем неоадъювантной терапии достигается разный по выраженности эффект в отношении патоморфоза, который зависит от гистологической степени злокачественности опухолевых клеток (G-градации), ее гистологического варианта, от стадии опухолевого процесса. Тем не менее, анализ патоморфологических изменений, наряду с оценкой общей выживаемости, продолжают оставаться критериями оценивания эффекта терапии. До 60 % первичных обращений наблюдается на стадии развития заболевания, когда проведение оперативного лечения, уже невозможно. Как правило, эту группу составляют больные с местно-распространенными формами РМЖ, именно для них является наиболее актуальным применение предоперационной полихимиотерапии (нео-ПХТ) [1].

Международная конференция по раку молочной железы (РМЖ) в St.Gallen (2011) приняла новый подход к планированию терапии этого заболевания, основанный на распознавании биологических подтипов РМЖ. Согласно рекомендациям, принятым в Сан–Галлене (2011) и практическим рекомендациям по лекарственному лечению злокачественных опухолей в случаях с люминальным А РМЖ назначается только эндокринная терапия; при люминальном В с отсутствием экспрессии HER2/neu – эндокринотерапия и возможно цитотоксическая терапия; при люминальном В с положительным экспрессией HER2/neu – цитотоксическая терапия и анти HER2/neu терапия; при не люминальном HER2/neu позитивном – цитотоксическая и анти HER2/neu терапия; при трижды негативном (базальном) – цитотоксическая химиотерапия. В настоящее время совокупную иммуногистохимическую оценку рецепторов к женским половым гормонам, HER2/neu статуса и пролиферативной активности новообразования используют для определения молекулярно–генетического типа рака молочной железы [2].

Цель работы: Изучить значение патоморфологических показателей, после неоадъювантной химиотерапии и молекулярно-генетических подтипов для лечения и прогнозирования выживаемости рака молочной железы.

Материалы и методы: В основу исследования положены сведения из историй болезни и амбулаторных карт диспансерного наблюдения 34 больных раком молочной железы получающих лечение в Самаркандском Филиале Республиканского Специализированного Научно-Практического Медицинского Центра Онкологии и Радиологии с 2015 года по настоящее время. Женщины в возрасте от 25 до 66 лет. Средний возраст больных было – 45,5 лет. Всем пациенткам иммуногистохимическое исследование произведена за рубежом в частности в России и Индии. После клинического обследования, мамографии, морфологического исследования, стадирования и с соответствующими назначениями для дальнейшего лечения направлены в Самаркандский Филиал Республиканского Специализированного Научно-Практического Медицинского Центра Онкологии и Радиологии. Нами проведена неоадъювантная ПХТ 4 курса по стандандартным схемам (АС, FAC), затем операция - радикальная мастэктомия, после операции изучена степень лекарственного патоморфоза. По результатам степени патоморфоза и ИГХ исследований назначена адъювантная ПХТ. Настоящее время изучается отдаленные результаты лечения, работа продолжется. Группа сравнения 60 больных получавщие до настоящее время неоадъювантную и адъювантную ПХТ по стандартным схемам.

Результаты: Изучение стадии согласно классификации ТNM установлен, у 4 больных I стадия - Т1N0-1M0; у 16 больных II стадия – T2N0-1M0; у 6 пациенток III стадия – Т1-3N3M0 и у 8 больных IV стадия – T4N1М1. Смотри таблицу №1.

Таблица 1

Стадии согласно классификации ТNM Таблица №1

Анализ морфологических вариантов рака молочной железы показало, более 70 % является протоковый рак, что соответствует литературным данным смотри таблицу №2.

Таблица 2

Анализ морфологических вариантов рака молочной железы

Также всем больным до неоадъювантной химиотерапии было определена степень злокачественности опухолевых клеток - G – градация. Как видно из диаграммы №1 у более 70 % пациенток опухолевые клетки находились на умеренно- и низкодифференцированной стадии.

Диаграмма 1. До неоадъювантной ПХТ гистологически подтвержденный степень злокачественности опухолевых клеток (G-градация)

Изучение степени лекарственного патоморфоза после операции - радикальной мастэктомии: патоморфоз I степени было у 3(8 %) больных, II степени - у 9(27 %), III степени – у 21(62 %) и IV степени – у 1(3 %). Смотри диаграмму №2.

Диаграмма 2. Распределение больных по степени патоморфоза после неоадъювантной полихимиотерапии при раке молочной железы (%) отношение. Общее количество больных – 34

Анализ иммуногистохимических фенотипов рака молочной железы и  оценка рецепторов к эстероген/прогестерон гормонам, HER2/neu статуса и пролиферативной активности новообразования (Кi-67) - для определения молекулярно–генетического типа рака молочной железы показало, что у 6 (17,6 %) больных было люминальный А тип, Фенотип: [ER(+) и/или PgR(+)/HER-2/neu(-) и низкий Ki - 67 менее 30%]; У 6(17,6 %) больных люминальный В тип, Фенотип: [ER(+)/ и/или PgR(+)/HER-2/neu(-) и высокий Ki - 67 более 30%; У 8(23,5 %) больных  люминальный В тип Her-2/neu (+), Фенотип: [ER(+)/ и/или PgR(+)/HER-2/neu(+), любой Ki - 67]. Her-2/neu тип обнаружено у 4(11,7 %) пациенток, Фенотип: [ER(-)/PgR (-)/HER-2/neu(+), высокий  Ki - 67 более 30 %]. Базальный тип – тройной негатив у 10(29,5 %) больной, Фенотип: [ER (-) /PgR(-) /HER-2/neu(-)), любой  Ki - 67]. Смотри таблица №3.

Таблица 3

Молекулярно- генетические подтипы рака молочной железы

Результаты иммуногистохимического анализа были основаниям для индивидульного подхода в лечение и прогнозирования этих больных.

Всем больным в зависимости от молекулярно – биологического подтипа было проведена химиотерапия до и после операции - Радикальной мастэктомии, а больным с Her-2/new позитивным проведена таргетная терапия с препаратом Герцептин по рекомендованной схеме в течение 1 года. Пациентки раком молочной железы с люминальным А подтипом получают гормонотерапию (тамоксифен, летрозол, анастрозол). Все больные настоящее время находятся под активным наблюдением маммолога.

Таблица 4

Схемы лечения молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы

Анализ результатов лечения и прогнозирование выживаемости больных после окончание лечения показывают, что по сравнение с контрольной группой – больные которые лечились по стандартным схемам без определения молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы и всем больным без определения гормонального рецептора к эстрогенам и прогестерону.

Вывод: Таким образом, в настоящее время для определения прогноза заболевания и тактики лечения больных, страдающих раком молочной железы, используется широкий панель клинических, морфологических и молекулярно- генетических параметров, характеризующих состояние первичного опухолевого узла. Наиболее перспективным подходом считается определение молекулярно–генетического типа новообразования.

Список литературы:

1. Вишневская Я.В. «Дольковый инфильтративный рак молочной железы: клинические, морфологические, иммуногистохимические особенности». Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Москва, 2008.
2. Тамкович С.Н., Войцицкий В.Е., Лактионов П.П. «Современные методы диагностики рака молочной железы». Биомедицинская химия, 2014 том 60, вып. 2, с. 141-160.
3. Телегина Н.С. «Клинико-морфологические особенности различных молекулярно-генетических типов рака молочной железы». Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Томск – 2014.
4. Стенина М.Б., Фролова М.А. «Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет». Практическая онкология Т. 12, №1 – 2011, стр.6-11.