ЭНДОМЕТРИОЗ: ИММУННАЯ ДИСРЕГУЛЯЦИЯ (НЕДОСТАТОЧНОСТЬ NK-КЛЕТОК) И ЭСТРОГЕН-ЗАВИСИМОЕ ВОСПАЛЕНИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ ПО ЛОКАЛИЗАЦИИ ОЧАГОВ (ОВАРИАЛЬНЫЙ / ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЙ / ГЛУБОКИЙ ИНФИЛЬТРАТИВНЫЙ) И ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ / ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА (КОК / АГОНИСТЫ ГНРГ / ЛАПАРОСКОПИЧЕСКАЯ ЭКСЦИЗИЯ)

ENDOMETRIOSIS: IMMUNE DYSREGULATION (NK-CELL DEFICIENCY) AND ESTROGEN-DEPENDENT INFLAMMATION, CLINICAL PHENOTYPES BY LESION LOCALIZATION (OVARIAN / PERITONEAL / DEEP INFILTRATIVE), AND PERSONALIZED HORMONAL / SURGICAL STRATEGY (COCs / GnRH AGONISTS / LAPAROSCOPIC EXCISION)

Ausheva Tamila Ramazanovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Alisultanova Khadija Umarsoltaevna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Altemirova Selima Shamilevna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Makhaeva Petimat Ramzanovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Kurkieva Aina Gilanievna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Takalasheva Diana Ramzanovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Tovzarkhanova Markha Abuevna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Toguzayeva Rayana Ushangieva

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Dobri Lina Magovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Kodzoeva Tamara Ilyasovna

Scientific supervisor, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

АННОТАЦИЯ

В статье представлен современный взгляд на патогенез эндометриоза как мультифакториального заболевания, ассоциированного с иммунной дисрегуляцией, характеризующейся функциональной недостаточностью естественных киллеров (NK-клеток) и эстроген-зависимым воспалением. Рассмотрены три основных клинических фенотипа: перитонеальный, овариальный и глубокий инфильтративный эндометриоз, каждый из которых обладает уникальным молекулярным профилем и прогнозом. На основе фенотипической классификации проанализированы принципы персонализированной терапии, включая применение комбинированных оральных контрацептивов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) и лапароскопической эксцизии. Обоснована необходимость дифференцированного подхода к выбору тактики ведения пациенток.

ABSTRACT

The article presents a current view on the pathogenesis of endometriosis as a multifactorial disease associated with immune dysregulation characterized by functional deficiency of natural killer (NK) cells and estrogen-dependent inflammation. Three main clinical phenotypes are described: peritoneal, ovarian, and deep infiltrative endometriosis, each with a unique molecular profile and prognosis. Based on phenotypic classification, the principles of personalized therapy, including the use of combined oral contraceptives, gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRH-a), and laparoscopic excision, are analyzed. The necessity of a differentiated approach to patient management tactics is substantiated.

Ключевые слова: эндометриоз, NK-клетки, иммунная дисрегуляция, эстроген-зависимое воспаление, перитонеальный эндометриоз, овариальный эндометриоз, глубокий инфильтративный эндометриоз, комбинированные оральные контрацептивы, агонисты ГнРГ, лапароскопическая эксцизия.

Keywords:  endometriosis, NK cells, immune dysregulation, estrogen-dependent inflammation, peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, deep infiltrative endometriosis, combined oral contraceptives, GnRH agonists, laparoscopic excision.

Введение

Эндометриоз остается одной из наиболее загадочных и распространенных гинекологических патологий, поражая до 10% женщин репродуктивного возраста и более 50% пациенток с хроническими тазовыми болями и бесплодием. Несмотря на более чем вековую историю изучения, патогенез заболевания окончательно не установлен. Классическая теория ретроградной менструации (Сэмпсона) не объясняет, почему эндометриоподобная ткань имплантируется и прогрессирует лишь у части женщин. В последние годы парадигма понимания эндометриоза сместилась в сторону признания его системным иммуновоспалительным заболеванием, где ключевую роль играют нарушения врожденного и адаптивного иммунитета.

Особое место занимает функциональная недостаточность NK-клеток, обеспечивающих естественный надзор за элиминацией эктопических эндометриальных клеток. Параллельно формируется порочный круг эстроген-зависимого воспаления: местная гиперэстрогения усиливает продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые, в свою очередь, подавляют цитотоксическую активность NK-клеток. Клиническая гетерогенность заболевания, проявляющаяся в различных фенотипах (перитонеальный, овариальный, глубокий инфильтративный), диктует необходимость отказа от унифицированных подходов в пользу персонализированной гормональной и хирургической тактики.

1. Иммунная дисрегуляция: недостаточность NK-клеток и эстроген-зависимое воспаление

В норме NK-клетки периферической крови и перитонеальной жидкости осуществляют иммунный надзор, распознавая и лизируя клетки эктопического эндометрия, которые экспрессируют стресс-индуцируемые лиганды (например, MICA/B). При эндометриозе выявлено несколько ключевых дефектов:

1. Количественная и функциональная недостаточность: снижение цитотоксической активности NK-клеток на 30-50% по сравнению с контролем, обусловленное уменьшением экспрессии активирующих рецепторов (NKp30, NKp44, NKG2D) и повышением ингибирующих рецепторов (KIR2DL1).
2. Молекулярные механизмы супрессии: эстрогены через эстрогеновые рецепторы (ERβ) индуцируют в макрофагах и дендритных клетках продукцию TGF-β1, который напрямую подавляет активность гранузима В и перфорина в NK-клетках, индуцируя их фенотип "истощения" (exhaustion).
3. Эстроген-зависимое воспаление: в очагах эндометриоза наблюдается локальная ароматазная активность, ведущая к сверхпродукции 17β-эстрадиола. Эстрадиол стимулирует синтез PGE2, IL-6, IL-8 и TNF-α, создавая хронический воспалительный микросреда, которая, как показано в экспериментальных моделях, дополнительно угнетает NK-клеточный ответ и способствует ангиогенезу и нейропролиферации.

2. Клинические фенотипы по локализации очагов

Современная классификация ASRM (American Society for Reproductive Medicine) не в полной мере отражает клинический прогноз. Выделяют три основных фенотипа с различной биологией:

• Перитонеальный эндометриоз (поверхностный): наиболее ранний и распространенный фенотип, представленный имплантами на брюшине малого таза. Характеризуется высокой вариабельностью воспалительной реакции, часто ассоциирован с первичным бесплодием при минимальной болевой симптоматике.
• Овариальный эндометриоз (эндометриомы): кисты с характерным «шоколадным» содержимым. Фенотип отличается выраженным оксидативным стрессом, высоким уровнем железа и активной ангиогенной активностью. В отличие от перитонеального, овариальный эндометриоз хуже поддается чисто медикаментозному контролю.
• Глубокий инфильтративный эндометриоз (DIE): проникновение очагов на глубину более 5 мм с вовлечением ректовагинальной перегородки, крестцово-маточных связок, мочевого пузыря или кишечника. DIE — наиболее агрессивный фенотип с тяжелым болевым синдромом (диспареуния, дисхезия) и низкой эффективностью гормональной монотерапии.

3. Персонализированная тактика: гормональная и хирургическая стратегии

Выбор тактики зависит от фенотипа, репродуктивных планов и тяжести симптомов.

• Комбинированные оральные контрацептивы (КОК): препараты первой линии при перитонеальном и малосимптомном овариальном эндометриозе. Механизм действия — индукция псевдодецидуализации и атрофии эндометрия, снижение ретроградной менструации. Эффективны для контроля боли (снижение на 50-70%), но не устраняют уже сформированные глубокие инфильтративные очаги. Недостаток — подавление эстрогенов недостаточно для блокирования локального воспаления в DIE.
• Агонисты ГнРГ (аГнРГ): резервная терапия или второй этап после хирургии. Вызывают медикаментозную псевдоменопаузу с глубоким подавлением эстрадиола. Агонисты ГнРГ (лейпрорелин, бусерелин) эффективны при всех фенотипах, но имеют ограничения по длительности применения (до 6 месяцев) из-за гипоэстрогеновых побочных эффектов. У больных с DIE и неоперабельными очагами возможно пролонгированное использование с add-back-терапией. Важно: на фоне аГнРГ частично восстанавливается активность NK-клеток, что указывает на иммуномодулирующий компонент действия.
• Лапароскопическая эксцизия (иссечение): золотой стандарт для DIE и больших эндометриом (>3-4 см) у пациенток с бесплодием или некупируемой болью. Принципиально важна именно эксцизия, а не аблация или коагуляция. Для овариальных эндометриом цистэктомия снижает частоту рецидивов по сравнению с дренированием и коагуляцией (15% против 50% через 5 лет). При DIE иссечение требует высокой квалификации хирурга и часто мультидисциплинарного подхода. Персонализация: после эксцизии обязательна длительная гормональная супрессивная терапия (КОК или аГнРГ) для предотвращения рецидива у небеременеющих пациенток.

Заключение

Эндометриоз следует рассматривать как системное иммуновоспалительное заболевание с ключевым звеном патогенеза — функциональной недостаточностью NK-клеток на фоне эстроген-зависимого воспаления. Клинические фенотипы (перитонеальный, овариальный, глубокий инфильтративный) имеют различный прогноз и требуют дифференцированного подхода. Персонализированная тактика включает: 1) КОК как терапию первой линии при перитонеальном фенотипе и для длительной супрессии после хирургии; 2) аГнРГ при неэффективности КОК или перед операцией при DIE; 3) лапароскопическую эксцизию как радикальный метод для эндометриом и DIE с последующей гормональной поддержкой. Дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку иммуномодуляторов, восстанавливающих функцию NK-клеток (например, ингибиторов TGF-β или агонистов TLR), что может стать новым направлением патогенетической терапии.

Список литературы:

1. Обнаружены клетки, которые вызывают воспаление, связанное с ожирением // Русский медицинский журнал (ЛВрач): [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL: https://www.rmj.ru/ (дата обращения: 06.12.2024). – Прим.: рекомендуется поиск ссылки на оригинальное исследование в журнале «Nature Metabolism». Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Абсатарова Ю.С. Эндометриоз: от патогенеза к персонализированной терапии // Проблемы репродукции. – 2020. – Т. 26, № 2. – С. 8–17.
2. Сонова М.М., Дубровина С.О., Левкович М.А. Иммунологические аспекты эндометриоза: от дисрегуляции NK-клеток к новым терапевтическим мишеням // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2021. – Т. 21, № 4. – С. 45–52.
3. Abbaszadeh M., Soltani M., Falahi S., Esmaeil N. Emerging Mechanisms of NK Cell Dysfunction in Endometriosis: The Role of Autophagy, Metabolism, Cytokines, Exosomes, and Trogocytosis // American Journal of Reproductive Immunology. – 2025. – Vol. 94, № 2. – P. e70138.
4. Chapron C., Marcellin L., Borghese B., Santulli P. Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis // Nature Reviews Endocrinology. – 2019. – Vol. 15, № 11. – P. 666–682.
5. Giudice L.C., Kao L.C. Endometriosis // Lancet. – 2004. – Vol. 364, № 9447. – P. 1789–1799.
6. Koninckx P.R., Martin D.C. Treatment of deeply infiltrating endometriosis // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. – 1994. – Vol. 6, № 3. – P. 231–241.