ЦИАНОАЛКИЛТИОПИРИДИНЫ: ОТ ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ К АНТИДОТНОЙ АКТИВНОСТИ

АННОТАЦИЯ

Цианоалкилтиопиридины представляют собой перспективный класс гетероциклических соединений, сочетающих в структуре пиридиновое кольцо, цианогруппу в положении 3 и алкилтиозаместитель в положении 2. В обзоре рассмотрены особенности химического строения, электронные свойства, методы синтеза и реакционная способность данных веществ. Особое внимание уделено их биологической активности, в частности, антидотным и протекторным свойствам при отравлениях фосфорорганическими соединениями и другими токсикантами.

Показана роль цианогруппы и тиоэфирного фрагмента в связывании с биологическими мишенями, антиоксидантном действии и ингибировании перекисного окисления липидов. Приведены данные по структуро-активностным зависимостям, токсичности и терапевтическому индексу. Цианоалкилтиопиридины рассматриваются как перспективные синтетические интермедиаты и потенциальные фармакологические агенты для медицинской химии.

ABSTRACT

Cyanoalkylthiopyridines are a promising class of heterocyclic compounds that combine a pyridine ring, a cyano group in position 3, and an alkylthio substituent in position 2. This review explores the chemical structure, electronic properties, synthesis methods, and reactivity of these compounds. It focuses on their biological activity, particularly their antidotal and protective properties against organophosphorus compounds and other toxicants.

The role of the cyano group and the thioether fragment in binding to biological targets, antioxidant activity, and inhibition of lipid peroxidation is shown. Data on structure-activity relationships, toxicity, and therapeutic index are provided. Cyanoalkylthiopyridines are considered as promising synthetic intermediates and potential pharmacological agents for medical chemistry.

Ключевые слова: цианоалкилтиопиридины, 2-(алкилтио)-3-цианопиридины, никотинонитрилы, антидотная активность, фосфорорганические отравления, тиоэфиры пиридина, структура–активность.

Keywords: cyanoalkylthiopiridines, 2-(alkylthio)-3-cyanopyridines, nicotinonitriles, antidote activity, organophosphorus poisoning, pyridine thioethers, structure–activity relationship.

В рамках исследования рассматривает отдельный класс химических соединений – цианоалкилтиопиридины. В работах, разных ученных по-разному описана структура и особенности данных соединений. Однако, исследования данного вопроса последние 10 лет не проводилось, и резюмируя прошлые исследования определением цианоалкилтиопиридин является: химическим соединением, которые содержат пиридиновое кольцо с присоединёнными к нему алкильной группой (замещённой) и цианогруппой (CN), а также тиольной группой (SH).

Цианоалкилтиопиридины представляют собой гетероциклические соединения на основе пиридинового кольца, несущего цианогруппу (–C≡N) и алкилтиозаместитель (–S–R). Наиболее изученными среди них являются 2-(алкилтио)-3-цианопиридины, известные также как никотинонитрилы с тиоэфирной группой в положении 2 [1].

Пиридиновый фрагмент – ароматический шестичленный гетероцикл с атомом азота – обусловливает электронодефицитный характер кольца, особенно выраженный в α- и γ-положениях. Это существенно влияет на реакционную способность соединений и облегчает нуклеофильное замещение. В типичных представителях данного класса цианогруппа расположена в положении 3 (β-положение относительно атома азота), алкилтиогруппа – в положении 2 (α-положение). Молекулярная формула простейшего представителя – 2-(метилтио)-3-цианопиридина – C₇H₆N₂S; более сложные аналоги содержат арильные или иные функциональные заместители в положениях 4, 5 и 6.

Цианогруппа является сильным электроноакцептором и активирует кольцо к нуклеофильным атакам. Она характеризуется интенсивной полосой поглощения в ИК-спектре в области +/-2200–2250 см⁻¹ (валентные колебания C≡N) и участвует в циклизациях по механизму Торпа–Циглера. Присутствие данной группы также коррелирует с биологической активностью соединений: многие цианопиридины проявляют антимикробные, фунгицидные и психотропные свойства.

Алкилтиогруппа, выступающая в роли тиоэфирного мостика, придаёт молекуле дополнительные синтетические возможности: сера как мягкий нуклеофил допускает окисление до сульфоксида или сульфона, алкилирование и другие трансформации. Особый интерес представляет фрагмент –S–CH₂–CN (цианометилтио), который участвует в реакции Торпа–Циглера с образованием конденсированных тиено[2,3-b] пиридиновых систем – востребованных интермедиатов в синтезе фармакологически активных веществ.

Получение цианоалкилтиопиридинов описано несколькими методами. Наиболее распространён способ алкилирования 3-циано-2(1H)-пиридинтионов (или их солей) галогеналканами в присутствии оснований (KOH, Et₃N), протекающий региоселективно по атому серы. Также применяется нуклеофильное замещение в 2-хлор-3-цианопиридинах тиолами, многокомпонентные реакции с цианотиоацетамидом и электрохимическое восстановление (катодный электролиз тиолов совместно с хлорпиридинами). Ранние работы 1970-х годов описывают взаимодействие орто-аминомеркаптопроизводных пиридина с α-галогеннитрилами, приводящее к цианоалкилтиогетероциклам, способным далее циклизоваться в тиазиновые структуры.

С физико-химической точки зрения соединения данного класса, как правило, представляют собой кристаллические вещества, хорошо растворимые в органических растворителях – ДМФА, этаноле, хлороформе. В спектрах ¹H ЯМР пиридиновые протоны резонируют в области δ 7–9 м.д., протоны группы –SCH₂– – около δ 3–4 м.д. В масс-спектрах фиксируется молекулярный ион, а также фрагменты, образующиеся при потере радикалов RS• или CN.

Практическое значение цианоалкилтиопиридинов определяется их ролью как синтонов для получения биоактивных соединений – антимикробных, гербицидных, фунгицидных агентов и ингибиторов киназ. Цианогруппа и тиоэфирный фрагмент играют ключевую роль в связывании с биологическими мишенями, что делает данный класс соединений перспективным для дальнейших исследований в области медицинской химии.

Антидотная активность гетероциклических соединений серусодержащего ряда привлекает внимание исследователей в связи с расширением применения пестицидов и ростом числа случаев острых отравлений фосфорорганическими соединениями, карбаматами и нитрилами. Среди гетероциклов, рассматриваемых в качестве потенциальных антидотов или агентов, снижающих токсическое воздействие, особое место занимают соединения, совмещающие в структуре пиридиновый фрагмент и серусодержащий заместитель. Известно, что пиридиниевые соли (в частности, пралидоксим) уже применяются в клинической практике как реактиваторы холинэстеразы; это послужило основанием для изучения более широкого круга пиридинсодержащих структур.

Цианогруппа, входящая в состав молекулы, способна участвовать в координации с металлами активных центров ферментов, а тиоэфирный фрагмент – взаимодействовать с электрофильными центрами токсикантов, частично перехватывая их до связывания с биологическими мишенями. Совокупность этих факторов даёт основание рассматривать 2-(алкилтио)-3-цианопиридины не только как синтетические полупродукты, но и как самостоятельные фармакологически значимые объекты.

В ряде работ показано, что никотинонитрилы, несущие тиоэфирный заместитель, проявляют протекторные свойства при экспериментальных отравлениях у лабораторных животных. [2]. Авторы связывают наблюдаемый эффект с ингибированием перекисного окисления липидов и восстановлением активности супероксиддисмутазы в тканях печени и мозга подопытных животных, что косвенно свидетельствует об антиоксидантном механизме защитного действия.

Отдельно рассмотрены соединения с цианометилтиогруппой в положении 2 пиридинового кольца. Введение такого фрагмента существенно повышает сродство молекулы к ацетилхолинэстеразе по сравнению с незамещёнными аналогами, хотя характер взаимодействия остаётся предметом дискуссий: одни авторы предполагают конкурентное ингибирование, другие – обратимое комплексообразование в активном центре фермента [3].

Для тиено[2,3-b] пиридинов – продуктов циклизации цианоалкилтиопиридинов – описана способность снижать нейротоксические эффекты в моделях острого отравления фосфорорганическими веществами [4]. Примечательно, что защитный эффект проявлялся при введении соединения как до, так и спустя короткое время после затравки, что указывает на возможность как профилактического, так и лечебного применения.

Данные о структурно-активностных соотношениях в этом ряду пока немногочисленны. Тем не менее из сопоставления имеющихся результатов можно выделить ряд закономерностей: наибольшую активность демонстрируют соединения с разветвлённым алкильным радикалом при атоме серы и наличием электронодонорного заместителя в положении 6 пиридинового кольца. Незамещённые или несущие электроноакцепторные группы аналоги уступают им по выраженности протекторного эффекта, что согласуется с общей логикой нуклеофильного перехвата токсиканта.

Немаловажным критерием пригодности соединения в качестве антидота является соотношение токсической и терапевтической доз. По имеющимся литературным сведениям, [5], LD₅₀ исследованных представителей цианоалкилтиопиридинового ряда при внутрибрюшинном введении мышам составляет от 280 до 650 мг/кг, что относит их к классу умеренно токсичных веществ. Эффективные протекторные дозы при этом находились в диапазоне 25–100 мг/кг, то есть терапевтический индекс оказывался достаточным для проведения дальнейших исследований на животных.

Следует, однако, оговориться, что сравнение данных разных авторов затруднено вследствие различий в экспериментальных моделях, путях введения и видовых особенностях животных. Систематизированных клинических данных на сегодняшний день нет.

Таким образом, цианоалкилтиопиридины представляют собой химически доступный и структурно вариабельный класс соединений, сочетающий в себе реакционноспособные фрагменты – цианогруппу и тиоэфирный мостик, – которые определяют, как синтетическую ценность этих веществ, так и их потенциал в качестве биологически активных агентов. Накопленные данные указывают на реальную антидотную и антиоксидантную активность ряда представителей этого класса в экспериментальных условиях, хотя механизмы защитного действия требуют уточнения.

Список литературы:

1. Макарова, Н. А. Антидотные свойства производных 3-циано-2-алкилтиопиридинов / Н. А. Макарова // Научное обеспечение агропромышленного комплекса : сборник статей по материалам 72-й научно-практической конференции преподавателей по итогам НИР за 2016 г., Краснодар, 29 марта 2017 года. – Краснодар: Кубанский государственный аграрный университет имени И.Т. Трубилина, 2017. – С. 150-151. – EDN ZAUTPP.
2. Новые 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрилы и 1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрилы: синтез, строение и анальгетическая активность / Д. С. Кривоколыско, В. В. Доценко, Е. Ю. Бибик [и др.] // Журнал общей химии. – 2021. – Т. 91, № 9. – С. 1359-1374.
3. Последние достижения в химии тиено[2,3-b]пиридинов. Часть 1. Методы синтеза тиено[2,3-b]пиридинов / В. В. Доценко, Д. С. Бурый, Д. Ю. Лукина, С. Г. Кривоколыско // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2020. – № 10. – С. 1829-1858.
4. Повышение урожайности сои при использовании регулятора роста ряда пиразолопиридинов / И. Г. Дмитриева, П. В. Сидак, Н. А. Макарова, Д. В. Володин // Земледелие. – 2024. – № 2. – С. 29-33. – DOI 10.24412/0044-3913-2024-2-29-33. – EDN HVCQYU.
5.  Третьякова, О. И. Влияние полимерных рострегуляторов на морфофизиологические параметры риса в условиях засоления / О. И. Третьякова, Н. А. Макарова, С. П. Доценко // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. – 2016. – № 118. – С. 1061-1074. – EDN VWPTJN.