АУТИЗМ: СИНАПТИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ (NEUREXIN / NEUROLIGIN), ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И СИНДРОМАЛЬНЫЕ ФЕНОТИПЫ (СВЯЗАННЫЙ С FRAGILE X, С ТУБЕРОЗНЫМ СКЛЕРОЗОМ) И ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ / ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

AUTISM: SYNAPTIC DYSFUNCTION (NEUREXIN / NEUROLIGIN), GENETIC AND SYNDROMAL PHENOTYPES (FRAGILE X-ASSOCIATED, TUBEROUS SCLEROSIS) AND PERSONALIZED PSYCHOPHARMACOLOGICAL / BEHAVIORAL CORRECTION

Tsechoeva Milena Adamovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Tsechoeva Dinara Adamovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Khadzieva Khava Lom-Aliyevna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Barakhoev Murad Magomedovich

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Tutaev Muhammad Suleymanovich

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Kodzoeva Tamara Ilyasovna

Scientific supervisor, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

АННОТАЦИЯ

В статье рассматриваются современные представления об этиологии расстройств аутистического спектра (РАС) с акцентом на синаптическую дисфункцию, опосредованную нарушениями в системе neurexin/neuroligin. Анализируются генетические и синдромальные фенотипы, ассоциированные с синдромом хрупкой X-хромосомы (Fragile X) и туберозным склерозом, как модельные состояния для понимания молекулярных механизмов аутизма. Обсуждаются подходы к персонализированной коррекции, объединяющие таргетную психофармакологию (включая воздействие на глутаматергическую и ГАМК-ергическую системы) и доказательные поведенческие интервенции. Делается вывод о необходимости интеграции генетического профилирования и синаптической биомаркеров для оптимизации терапевтических стратегий.

ABSTRACT

This article reviews current concepts of autism spectrum disorder (ASD) etiology with a focus on synaptic dysfunction mediated by disruptions in the neurexin/neuroligin system. It analyzes genetic and syndromal phenotypes associated with fragile X syndrome (FXS) and tuberous sclerosis complex (TSC) as model conditions for understanding the molecular mechanisms of autism. The review discusses approaches to personalized correction that combine targeted psychopharmacology (including modulation of glutamatergic and GABAergic systems) with evidence-based behavioral interventions. It is concluded that integration of genetic profiling and synaptic biomarkers is necessary to optimize therapeutic strategies. Special attention is given to the translational potential of mTOR inhibitors, mGluR5 antagonists, and IGF-1 analogs, as well as to the synergy between pharmacologically restored synaptic plasticity and structured behavioral therapy.

Ключевые слова: аутизм, нейрексин, нейролигин, синаптическая дисфункция, синдром Fragile X, туберозный склероз, персонализированная медицина, психофармакология, поведенческая коррекция.

Keywords: autism, neurexin, neuroligin, synaptic dysfunction, Fragile X syndrome, tuberous sclerosis, personalized medicine, psychopharmacology, behavioral correction.

Введение

Расстройства аутистического спектра представляют собой гетерогенную группу нейроразвитийных состояний, характеризующихся дефицитом социальной коммуникации и стереотипным поведением. Несмотря на клиническое разнообразие, ключевым патофизиологическим звеном большинства форм РАС выступает дисфункция синапсов — структур, обеспечивающих нейрональную передачу. Особое место среди молекулярных мишеней занимают белки семейства neurexin (NRXN) и neuroligin (NLGN), мутации которых нарушают транссинаптическую адгезию и баланс возбуждения/торможения (E/I баланс). Дополнительную модель для исследований предоставляют моносиндромные формы аутизма, такие как синдром Fragile X (FXS) и туберозный склероз (ТС), где выявлены конкретные генетические локусы, вовлеченные в синаптическую пластичность. Понимание этих механизмов открывает путь к персонализированной коррекции, однако вопрос интеграции фармакологических и поведенческих подходов остается открытым.

1. Синаптическая дисфункция: система neurexin/neuroligin

Neurexins (пресинаптические трансмембранные белки) и neuroligins (постсинаптические лиганды) образуют гетерофильный комплекс, необходимый для формирования, созревания и спецификации синапсов. При РАС описаны мутации в генах NRXN1, NLGN3, NLGN4X. В частности, делеции в NRXN1 приводят к нарушению пресинаптического высвобождения нейромедиаторов, а миссенс-мутации NLGN3 (R451C) — к изменению соотношения возбуждающих (глутаматергических) и тормозных (ГАМК-ергических) синапсов в пользу гипервозбуждения. Это подтверждается на мышиных моделях: нокаут по Nlgn3 вызывает дефицит социального взаимодействия и усиление стереотипий, корригируемое частично модуляторами ГАМК-рецепторов.

2. Генетические и синдромальные фенотипы

Синдром Fragile X (связанный с FMR1): Мутация CGG-повторов в 5'-нетранслируемой области гена FMR1 приводит к отсутствию белка FMRP (fragile X mental retardation protein), который в норме подавляет трансляцию мРНК в дендритах. Дисрегуляция синтеза белков, включая компоненты глутаматергического пути (mGluR5-зависимые механизмы), вызывает удлинение дендритных шипиков их имматурность. Фенотипически FXS сочетает аутизмоподобное поведение с когнитивным дефицитом, эпилепсией и сенсорной гиперчувствительностью.

*Туберозный склероз (мутации TSC1/TSC2)*: Продукты генов TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин) образуют комплекс, ингибирующий mTOR-киназу — центральный регулятор клеточного роста и синтеза белка. Мутации ведут к конститутивной активации mTOR, гипертрофии нейронов, нарушению миграции и формированию кортикальных туберов. У больных ТС аутизм диагностируется в 40–60% случаев. Важно, что ингибиторы mTOR (например, эверолимус) в экспериментах частично восстанавливают синаптическую пластичность и социальное поведение.

Оба синдрома иллюстрируют концепцию «синаптической патологии единства» (final common pathway): мутации в разных генах сходным образом нарушают E/I баланс и архитектуру дендритных шипиков.

3. Персонализированная психофармакологическая и поведенческая коррекция

Традиционная фармакотерапия РАС (антипсихотики, антидепрессанты) воздействует на симптомы (агрессия, тревога), но не на причины. Персонализированный подход требует:

• Генетического типирования (анализ NRXN1, NLGN3, FMR1, *TSC1/2*);
• Биомаркеров синаптической функции (например, уровень метаболитов глутамата в МР-спектроскопии).

Таргетные стратегии включают:

• Для FXS: антагонисты mGluR5 (мавоглурант) показали ограниченную эффективность в клинических испытаниях, но селективные ГАМК-B агонисты (арбаклофен) снижают социальную тревожность.
• Для ТС: ингибиторы mTOR (рапамицин, эверолимус) улучшают когнитивные функции и уменьшают частоту приступов, однако влияние на ядерные симптомы аутизма требует дальнейших исследований.
• При дисфункции neurexin/neuroligin: эксперименты на животных с использованием литий-чувствительных сигнальных путей и инсулино-подобного фактора роста IGF-1 показывают восстановление шипикового аппарата.

Поведенческая коррекция (прикладной анализ поведения — ABA, тренинг социальных навыков) остается основой немедикаментозной поддержки. Её персонализация возможна через подбор интенсивности и формата вмешательства на основе когнитивного профиля (сохранность вербальных функций, уровень сенсорной гиперчувствительности). Оптимальная модель — мультидисциплинарный подход, где фармакологическая коррекция синаптической дисфункции создает «нейробиологическую платформу» для эффективности поведенческого обучения.

Заключение

Аутистические расстройства, обусловленные синаптической дисфункцией в рамках системы neurexin/neuroligin, а также синдромальные формы FXS и ТС демонстрируют конвергенцию на общих молекулярных механизмах — нарушении трансляции, E/I баланса и морфогенезе шипиков. Персонализированная медицина позволяет перейти от симптоматического лечения к патогенетическому. Необходимы дальнейшие клинические исследования комбинаций таргетных фармакологических агентов с интенсивными поведенческими программами, стратифицированных по генетическим фенотипам.

Список литературы:

1. Curatolo P., Scheper M., Emberti Gialloreti L., Specchio N., Aronica E. Is tuberous sclerosis complex-associated autism a preventable and treatable disorder? // World Journal of Pediatrics. – 2023. – DOI: 10.1007/s12519-023-00762-4.
2. Liu X., Kumar V., Tsai N.P., Auerbach B.D. Hyperexcitability and Homeostasis in Fragile X Syndrome // Frontiers in Molecular Neuroscience. – 2022. – Vol. 14. – Art. No. 805929. – DOI: 10.3389/fnmol.2021.805929.
3. Martin P., Szkop K.J., Robert F., Bhattacharyya S., Beauchamp R.L., Brenner J., Redmond N.E., Huang S., Erdin S., Larsson O., Ramesh V. TSC2 loss in neural progenitor cells suppresses translation of ASD/NDD-associated transcripts in an mTORC1- and MNK1/2-reversible fashion // Brain. – 2025. – Vol. 148, No. 8. – P. 2935–2950. – DOI: 10.1093/brain/awaf052.
4. Salloum-Asfar S., Zawia N., Abdulla S.A. Retracing our steps: A review on autism research in children, its limitation and impending pharmacological interventions // Pharmacology & Therapeutics. – 2024. – Vol. 253. – Art. No. 108564. – DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108564.
5. Stadlober L., Sharp R., Rodríguez García V., Larsson E., Tarifa-Rodriguez A., Virues-Ortega J. Early Intensive Behavioral Intervention for Autism // Lifespan Treatment for Autistic Individuals: A Guide to Evidence-Based Practices / Ed. by P. Sturmey, R. Lang, J.K. Luiselli. – Oxford: Oxford University Press, 2025. – P. 257–284. – DOI: 10.1093/oso/9780197635841.003.0014.
6. Telias M. Molecular Mechanisms of Synaptic Dysregulation in Fragile X Syndrome and Autism Spectrum Disorders // Frontiers in Molecular Neuroscience. – 2019. – Vol. 12. – Art. No. 51. – DOI: 10.3389/fnmol.2019.00051.
7. Trobiani L., Meringolo M., Diamanti T., Bourne Y., Marchot P., Martella G., Dini L., Pisani A., De Jaco A., Bonsi P. The neuroligins and the synaptic pathway in Autism Spectrum Disorder // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. – 2020. – Vol. 119. – P. 37–51. – DOI: 10.1016/j.neubiorev.2020.09.017.
8. Uchigashima M., Cheung A., Suh T., Futai K. Neurexin-2: A new candidate for autism spectrum disorder // Frontiers in Molecular Neuroscience. – 2023. – Vol. 16. – Art. No. 1125087. – DOI: 10.3389/fnmol.2023.1125087.