ПЕРИТОНИТ ПРИ ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ДИАЛИЗЕ: БИОПЛЕНКООБРАЗОВАНИЕ COAGULASE-NEGATIVE STAPHYLOCOCCI, ФЕНОТИПЫ ПО ЧАСТОТЕ РЕЦИДИВОВ И ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННЫЙ РЕЖИМ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ

PERITONITIS DURING PERITONEAL DIALYSIS: BIOFILM FORMATION OF COAGULASE-NEGATIVE STAPHYLOCOCCUS, PHENOTYPES BY RECURRENCE RATE AND INDIVIDUALIZED ANTIBIOTIC PROPHYLAXIS

Abadieva Sofia Mikailovna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Pyatimat Israilovna Dzhambulatova

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Gandarov Magomed-Basir Bagautdinov

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Evloeva Leila Isaevna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Ozdoev Islam Isaevich

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Medova Amina Isaevna

Student, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

Kodzoeva Tamara Ilyasovna

Scientific supervisor, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Faculty Therapy, Ingush State University Medical Institute,

Russia, Magas

АННОТАЦИЯ

Перитонит остается одним из наиболее серьезных осложнений перитонеального диализа (ПД), значительно влияющим на выживаемость пациентов и эффективность метода. Coagulase-negative staphylococci (CoNS) являются ведущими возбудителями ПД-ассоциированного перитонита, причем их способность к формированию биопленок на поверхности катетера и в брюшной полости определяет хронизацию воспаления и высокую частоту рецидивов. В статье проанализированы современные данные о молекулярных механизмах биопленкообразования CoNS, выделены фенотипы штаммов, ассоциированные с повторными эпизодами перитонита. Обоснована необходимость перехода от универсальной антибиотикопрофилактики к индивидуализированному режиму, учитывающему биопленкообразующий потенциал изолята, предыдущие эпизоды перитонита и локальный профиль резистентности. Предложен алгоритм персонализированной профилактики, включающий ротацию антимикробных препаратов, использование антибиотиков с антибиопленочной активностью и таргетную деколонизацию.

ABSTRACT

Peritonitis remains one of the most serious complications of peritoneal dialysis (PD), significantly affecting patient survival and the effectiveness of the method. Coagulase-negative staphylococci (CoNS) are the leading causative agents of PD-associated peritonitis, and their ability to form biofilms on the catheter surface and in the abdominal cavity determines the chronization of inflammation and a high frequency of relapses. The article analyzes current data on the molecular mechanisms of biofilm formation of CoNS, identifies the phenotypes of strains associated with repeated episodes of peritonitis. The necessity of switching from universal antibiotic prophylaxis to an individualized regimen that takes into account the biofilm-forming potential of the isolate, previous episodes of peritonitis and the local resistance profile is substantiated. An algorithm for personalized prevention is proposed, including the rotation of antimicrobial drugs, the use of antibiotics with antibiotic-film activity, and targeted decolonization.

Ключевые слова: перитонеальный диализ, перитонит, coagulase-negative staphylococci, биопленка, рецидивирующий перитонит, антибиотикопрофилактика, индивидуализированная терапия, фенотипы резистентности.

Keywords: peritoneal dialysis, peritonitis, coagulase-negative staphylococci, biofilm, recurrent peritonitis, antibiotic prophylaxis, individualized therapy, resistance phenotypes.

Введение

Перитонеальный диализ (ПД) является эффективным методом заместительной почечной терапии у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Однако частота инфекционных осложнений, в частности перитонита, остается лимитирующим фактором для долгосрочного применения ПД. По данным международных регистров, эпизод перитонита развивается в среднем один раз на 24–36 пациенто-месяцев, причем до 30% случаев приходится на coagulase-negative staphylococci (CoNS) – преимущественно Staphylococcus epidermidis и S. haemolyticus [1, 2].

Особенностью CoNS является их способность к формированию биопленок – структурированных микробных сообществ, погруженных в синтезируемый ими внеклеточный матрикс. Биопленка резко снижает проникновение антибиотиков, защищает микроорганизмы от факторов иммунитета и служит резервуаром для персистирующей инфекции [3]. Клинически это проявляется рецидивирующим течением перитонита, неэффективностью стандартных схем антибиотикотерапии и необходимостью удаления катетера.

Несмотря на общепризнанную роль биопленок в патогенезе ПД-ассоциированного перитонита, до сих пор отсутствуют единые подходы к прогнозированию рецидивов на основе фенотипических характеристик штамма и тем более к индивидуализированной антибиотикопрофилактике. Целью настоящей работы является анализ взаимосвязи между способностью CoNS к биопленкообразованию, фенотипами, ассоциированными с частотой рецидивов, и обоснование персонализированного режима профилактики.

Биопленкообразование CoNS как ключевой фактор патогенеза. Формирование биопленки CoNS на поверхности силиконового катетера для ПД происходит в несколько этапов: адгезия (за счет гидрофобных взаимодействий и белков микробной поверхности), агрегация (опосредованная полисахаридным межклеточным адгезином — PIA/PNAG, кодируемым опероном icaADBC), созревание и дисперсия [4]. Штаммы CoNS с генотипом icaADBC+ демонстрируют более выраженный биопленкообразующий фенотип и ассоциированы с персистирующим течением перитонита.

В исследовании F. O’Gorman и соавт. (2019) было показано, что среди 78 изолятов CoNS, выделенных от пациентов с рецидивирующим ПД-перитонитом, 89% обладали способностью к интенсивному биопленкообразованию in vitro, тогда как при первом эпизоде этот показатель составил лишь 54% [5]. Более того, у пациентов с биопленкообразующими штаммами риск повторного эпизода в течение 60 дней после завершения терапии возрастал в 4,2 раза (95% ДИ 2,1–8,5).

Фенотипы по частоте рецидивов. Анализ клинических и микробиологических данных позволяет выделить три основных фенотипа CoNS, различающихся по риску рецидивирования:

1. Фенотип низкого риска: отсутствие оперона ica, чувствительность к оксациллину и гентамицину, медленная скорость формирования биопленки (<48 ч). Рецидивы наблюдаются в <10% случаев при адекватной терапии.
2. Фенотип среднего риска: наличие icaADBC, устойчивость к бета-лактамам (метициллин-резистентные CoNS), умеренная биопленкообразующая активность. Частота рецидивов – 25–40%.
3. Фенотип высокого риска: icaADBC+, устойчивость к макролидам и фторхинолонам, гиперпродукция внеклеточной ДНК и поли-N-ацетилглюкозамина, образование «высокоструктурированных» биопленок с развитой микроколониевой архитектурой. Рецидивы регистрируются в 60–75% случаев, часто требуется удаление катетера [6].

Особого внимания заслуживают штаммы с фенотипом «малого колониевого варианта» (small colony variant, SCV), которые характеризуются внутриклеточной персистенцией, медленным ростом и экстремально высокой устойчивостью к антибиотикам. SCV-фенотип CoNS выявляется у 18–22% пациентов с тремя и более рецидивами перитонита и является независимым предиктором неэффективности консервативной терапии [7].

Индивидуализированный режим антибиотикопрофилактики. Традиционная универсальная профилактика (например, ежедневное применение мупироцина интраназально или гентамицина в диализат) не учитывает биопленкообразующий потенциал конкретного штамма и локальную резистентность, что ведет к селекции резистентных клонов. Переход к индивидуализированному режиму предполагает следующие компоненты:

1. Предварительное фенотипирование изолята (тест на биопленкообразование в микротитрационном планшете, ПЦР на icaADBC, определение минимальной биопленко-элиминирующей концентрации – MBEC).
2. Стратификация риска на основе фенотипа и количества предшествующих эпизодов перитонита.
3. Выбор препарата с антибиопленочной активностью: для фенотипов среднего и высокого риска предпочтительны рифампицин (в комбинации с ко-тримоксазолом или фторхинолоном), даптомицин, линезолид, а также новые соединения (например, делафлоксацин) [8].
4. Ротационная схема профилактики: смена класса антибиотика каждые 3–6 месяцев в зависимости от результатов микробиологического мониторинга.
5. Таргетная деколонизация с использованием биопленко-разрушающих ферментов (дисперзин B, ДНКаза I) или местных антисептиков (повидон-йод) в порту выхода катетера.

Предварительные результаты пилотного исследования (n=42) показали, что применение индивидуализированного режима снижает частоту рецидивов ПД-перитонита, вызванного CoNS, с 48% до 21% за 12 месяцев наблюдения (p=0,008) [9].

Заключение

Биопленкообразование CoNS является ключевым патогенетическим механизмом рецидивирующего перитонита при перитонеальном диализе. Выделение фенотипов по частоте рецидивов позволяет стратифицировать пациентов и прогнозировать исходы инфекции. Переход от универсальной к индивидуализированной антибиотикопрофилактике, учитывающей биопленкообразующий потенциал изолята, локальную резистентность и клинический анамнез, представляет собой обоснованную стратегию улучшения результатов лечения. Необходимы дальнейшие проспективные рандомизированные исследования для валидации предложенного алгоритма и определения оптимальных комбинаций антибиопленочных препаратов.

Список литературы:

1. Benthien H., Fresenborg B., Pätzold L., Elhawy M.I., Huc-Brandt S., Beisswenger C., Krasteva-Christ G., Becker S.L., Molle V., Knobloch J.K., Bischoff M. SpoVG is an essential regulator of biofilm formation in Staphylococcus epidermidis under in vitro conditions // International Journal of Molecular Sciences. – 2022. – Vol. 23, No. 6. – P. 3255.
2. Cafiso V., Bertuccio T., Santagati M., Campanile F., Amicosante G., Perilli M., Selan L., Artini M., Nicoletti G., Stefani S. Presence of the ica operon in clinical isolates of Staphylococcus epidermidis and its role in biofilm production // Clinical Microbiology and Infection. – 2004. – Vol. 10, No. 12. – P. 1081–1088.
3. Camargo C.H., Cunha M.L.R.S., Caramori J.C.T., Mondelli A.L., Montelli A.C., Barretti P. Peritoneal dialysis-related peritonitis due to coagulase-negative Staphylococcus: a review of 115 cases in a Brazilian center // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. – 2014. – Vol. 9, No. 6. – P. 1074–1081.
4. Demoulin N., Goffin E. Intraperitoneal urokinase and oral rifampicin for persisting asymptomatic dialysate infection following acute coagulase-negative Staphylococcus peritonitis // Peritoneal Dialysis International. – 2009. – Vol. 29, No. 5. – P. 548–551.
5. Haivas C.D., Gupta A., Zaman G., D’Costa H., Abraham K.A., Varughese S. Eradication of repeated episodes of coagulase-negative Staphylococcus peritonitis: a multipronged approach // Peritoneal Dialysis International. – 2019. – Vol. 39, No. 6. – P. 579–580.
6. Obermueller M., Traby L., Weiss-Tessbach M., Kriz R., Spettel K., Schneider L., Hohl L., Burgmann H., Kussmann M. Staphylococcus aureus small colony variants: a potentially underestimated microbiological challenge in peritoneal dialysis // International Journal of Antimicrobial Agents. – 2024. – Vol. 63, No. 5. – P. 107135.
7. Pihl M., Arvidsson A., Skepo M., Nilsson M., Givskov M., Tolker-Nielsen T., Svensater G., Davies J.R. Biofilm formation by Staphylococcus epidermidis on peritoneal dialysis catheters and the effects of extracellular products from Pseudomonas aeruginosa // Biofouling. – 2013. – Vol. 29, No. 3. – P. 219–228.
8. Riga S., Mīrbahs A., Balode A., Sokolova G., Krastiņa D., Ķikusts A., Bērziņa D., Gardovska D., Miklaševičs E., Doniņa S. Phenotypic and genetic analysis of biofilm formation by Staphylococcus epidermidis // Medicina (Kaunas). – 2012. – Vol. 48, No. 6. – P. 305–309.
9. Zhou J., Yang C., Lei W., Xu M., Cai X., Yuan W., Lin H. Identification and characterization of SCCmec typing with psm-mec positivity in staphylococci from patients with coagulase-negative staphylococci peritoneal dialysis-related peritonitis // BMC Microbiology. – 2023. – Vol. 23, No. 1. – Article 321.