МУКОВИСЦИДОЗ

CYSTIC FIBROSIS

Fedorenko Anna Viktorovna

Student, Department of Biology, Orenburg State Medical University,

Russia, Orenburg

Kolchugina Gyuzel Farykhovna,

scientific supervisor, PhD. Biol. sciences, assoc., Orenburg State Medical University,

Russia, Orenburg

АННОТАЦИЯ

В статье рассматриваются современные вопросы патогенеза, диагностики, клинической картины и лечения муковисцидоза. Представлены данные об этиологии, эпидемиологии в РФ, клинических формах, этапах неонатального скрининга и основных подходах к терапии.

ABSTRACT

The article discusses current issues of pathogenesis, diagnostics, clinical picture, and treatment of cystic fibrosis. It presents data on etiology, epidemiology in the Russian Federation, clinical forms, stages of neonatal screening, and main approaches to therapy.

Ключевые слова: муковисцидоз, наследственная патология, терапия, диагностика.

Keywords: cystic fibrosis, hereditary pathology, therapy, and diagnostics.

Муковисцидоз – это генетически заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловлено исходным дефектом в работе белка-регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) приводит к дисфункции экзокринных желез, тяжелыми нарушениями работы дыхательной системы, также желудочно-кишечного тракта [2, с. 3].

Этиология

Участок наследственного материала, отвечающий за развитие муковисцидоза, находится на длинном плече седьмой хромосомы (область q31). Он несет сведения о белке, названном CFTR, который встречается в эпителии дыхательных путей, слюнных и потовых железах, поджелудочной железе, кишечнике и выполняет функцию хлорного канала (Рисунок 1). На сегодняшний день выявлено свыше 1900 повреждений (мутаций) этого участка, среди которых чаще всего (примерно у 52% российских пациентов) регистрируется выпадение фрагмента F508del. В результате повреждения хлорный канал перестает работать: хлор не выводится из клетки, а его скопление приводит к усиленному обратному всасыванию натрия и воды. Следствием этого становится образование неестественно густого секрета желез внешней секреции – что и определяет основные проявления муковисцидоза [3, с. 43].

Рисунок 1. Строение белка CFTR (хлорного канала) и его расположение в клеточной мембране

Эпидемиология

Частота встречаемости муковисцидоза существенно различается в зависимости от национальной принадлежности и этнического происхождения популяции, в среднем заболевание варьируется в пределах от 1:2500 до 1:10000 новорожденных [1, с. 695].

В России, согласно статистическим данным, этот показатель равен приблизительно 1:4900. Одна из наиболее значимых тенденций последних десятилетий – устойчивое увеличение числа пациентов, достигших совершеннолетия. Если в начале 1990-х годов доля лиц старше 18 лет среди всех больных не превышала 10%, то по итогам 2023 года этот показатель составил уже 31,4%. Сведения, представленные в Российском регистре больных муковисцидозом, свидетельствуют, что средний возраст пациентов в отчетном периоде достиг 24,6 ± 11,3 года. Наиболее пожилой больной, включенный в регистр в 2023 году, проживает в Санкт-Петербурге; его возраст – 66,1 года.

Клиническое многообразие форм муковисцидоза

В зависимости от преобладающих проявлений выделяют несколько вариантов течения заболевания:

– с преимущественным поражением дыхательной системы;

– с преимущественным нарушением работы ЖКТ;

– смешанный (легочно-кишечный);

– мекониевый илеус;

– атипичные формы.

Преимущественно поражение респираторного тракта наблюдается в пределах 15-20% случаев. На момент рождения морфологическая картина легочной ткани не имеет специфических изменений, нарушения развиваются позже вследствие окклюзии дистальных отделов бронхиального дерева гипервязким секретом. Нередко первые симптомы возникают на фоне ОРВИ: нарастает слабость, бледность, появляется кашель с вязкой мокротой, напоминающий коклюш. Постепенно острый воспалительный процесс переходит в хронический, формируются бронхоэктазы и нарастает пневмосклероз [4, с. 398].

Преимущественно кишечная форма развивается вследствие закупорки выводных протоков поджелудочной железы густым секретом, что ведет к выраженному снижению ее экзокринной активности. В результате, нарушаются гидролиз и абсорбция липидов и протеинов, а в кишечнике начинают преобладать процессы гниения. Проявляется полифекалией, метеоризмом, дискомфорт в животе. Характерно сочетание повышенного аппетита с прогрессирующей гипотрофией. У 10-20% больных отмечается выпадение прямой кишки. В дальнейшем возможны дисахаридазная недостаточность, язвенная болезнь верхних отделов ЖКТ, а также пиелонефрит [4, с. 402].

Смешанная форма диагностируется наиболее часто (65-75% случаев) и является самой тяжелой, объединяет симптомы поражения бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта. Самый неблагоприятный прогноз наблюдаются в тех случаях, когда заболевание проявляется в раннем возрасте. На фоне лихорадочных состояний возможно развитие тяжелого токсикоза вплоть до шока. По мере прогрессирования формируется пневмосклероз, бронхоэктазы, присоединяются симптомы «легочного сердца». Внешний вид пациентов имеет характерные черты: бледность с землистым оттенком, акроцианоз, диспноэ в покое, утолщение концевых фаланг пальцев. При длительном течении вовлекается носоглотка (синусит, полипы, хронический тонзиллит). В бронхиальном секрете можно выявить золотистый стафилококк и синегнойная палочки [5, с. 43].

Мекониевый илеус – ранний маркер заболевания, выявляемый у 30-40% новорожденных в первых суток после рождения. В основе патогенеза лежит дефицит трипсина, приводящий к накоплению плотных мекониальных масс в дистальном отделе подвздошной кишки. Меконий содержит мало воды и много нерасщепленных белков. Состояние ребенка быстро ухудшается: нарастают симптомы интоксикации и обезвоживания, возникает рвота билиарного характера, вздутие живота. Осложнением данной формы может стать разрыв кишечника с выходом мекония в брюшную полость и развитием мекониевого перитонита [3, с. 47].

Атипичные формы включают отечно-анемическую, цирротическую и другие редкие формы. Отечно-анемическая форма связана с выраженной гипопротеинемией вследствие нарушения белкового обмена. Цирротическая форма характеризуется поражением печени: холестаз, фиброзная трансформация с исходом в цирроз. К числу атипичных проявлений относят также сахарный диабет и желчнокаменную болезнь. Такие варианты длительное время остаются нераспознанными и нередко диагностируются только при проведении неонатального скрининга.

Диагностика муковисцидоза строится на четырех основных направлениях:

– неонатальный скрининг;

– обследование пациентов с клиническими проявлениями (включая ложноотрицательные результаты скрининга или лиц, не проходивших скрининг);

– молекулярно‑генетическое тестирование родственников;

– пренатальная и преимплантационная диагностика [4, с. 400].

В Российской Федерации массовый скрининг проводится в рамках национального проекта «Здоровье» и включает три этапа.

Первый этап. На 4-5-й день жизни у доношенных 7-8-й день – у недоношенных определяют уровень иммунореактивного трипсиногена (ИРТ) в высушенном пятне крови. При муковисцидозе закупорка панкреатических каналов препятствует поступлению трипсиногена в кишечник, что приводит к его накоплению в кровотоке. Соблюдают сроки транспортировки образцов (не более 14 дней) и исключают загрязнение пятен крови фекалиями – эти факторы могут давать ложноположительные результаты.

Второй этап. При превышении порогового уровня ИРТ на 21-28-й день жизни проводят повторное исследование. Если показатель остается повышенным (>40 нг/мл), ребенка направляют на потовую пробу.

Третий этап. Используют метод Гибсона-Кука (определение хлоридов) и системы для измерения проводимости пота («Macroduct», «Nanoduct»). Диагностические значения представлены в таблице 1:

Таблица 1

Диагностические значения показателей потовой пробы при муковисцидозе

В случаях, когда данных потовой пробы недостаточно для однозначного заключения, важное значение приобретает молекулярно генетическое исследование гена CFTR. Оно позволяет не только верифицировать диагноз, но и выявить носительство «мягких» мутаций, спрогнозировать течение заболевания и провести генетическое консультирование семьи [6, с. 114].

Возможные исходы неонатального скрининга. В зависимости от сочетания результатов ИРТ, потовой пробы и молекулярно-генетического исследования выделяют пять основных сценариев (Рисунок 2).

1. Гипертрипсиногенемия + положительная потовая проба Диагноз МВ считается подтвержденным. Ребенок передается под наблюдение междисциплинарной команды специализированного центра.

2. Гипертрипсиногенемия + пограничные значения пота + две клинически значимые мутации CFTR в транс положении Диагноз также подтвержден.

3. Гипертрипсиногенемия + пограничные значения пота + одна мутация или ее отсутствие Диагноз не может быть исключен. Требуется наблюдение в центре МВ с повторными потовыми пробами в 6–12 мес, при необходимости – секвенирование гена.

4. Гипертрипсиногенемия + отрицательная потовая проба + две мутации CFTR (одна с неясным клиническим значением)

Ребенок под наблюдением с оценкой физического состояния, респираторных симптомов и повторными потовыми пробами

5. Гипертрипсиногенемия + отрицательная потовая проба МВ маловероятен. Ребенок наблюдается у педиатра, но при появлении любых симптомов проводится повторное обследование [10, с. 18].

Оптимальные сроки завершения диагностики – не позднее 8 недель жизни. Раннее подтверждение диагноза позволяет начать терапию (ферментные препараты, муколитики, жирорастворимые витамины, коррекцию питания) до развития необратимых изменений.

Таким образом, исход неонатального скрининга муковисцидоза определяется совокупностью результатов трех диагностических компонентов: уровня иммунореактивного трипсиногена, показателей потовой пробы и выявленных мутаций гена CFTR. В зависимости от их сочетания выделяют пять основных сценариев – от подтверждения диагноза (при положительной потовой пробе или наличии двух клинически значимых мутаций) до случаев, требующих длительного наблюдения или повторного обследования.

Оптимальное завершение диагностики не позднее 8 недель жизни позволяет своевременно начать патогенетическую терапию и предотвратить развитие необратимых осложнений. Раннее выявление заболевания и маршрутизация пациента в специализированный центр являются основными факторами, определяющими прогноз и качество жизни ребенка.

Рисунок 2. Алгоритм диагностики муковисцидоза по результатам неонатального скрининга

Обследование пациентов с клиническими проявлениями

Несмотря на эффективность неонатального скрининга, существуют ситуации, когда диагноз устанавливается позже:

– пациенты, родившиеся до внедрения скрининга (2006–2007 гг.);

– дети с ложноотрицательными результатами скрининга;

– лица, у которых заболевание проявилось в более старшем возрасте (атипичные формы) [11, с. 89].

Группы риска

Обязательному обследованию на МВ подлежат пациенты с характерными клиническими проявлениями независимо от результатов скрининга:

– бронхолегочные нарушения:

– рецидивирующие пневмонии с затяжным течением;

– бронхиальная астма, рефрактерна к традиционной терапии;

– двусторонние бронхоэктазы.

Гастроинтестинальные проявления:

– мекониальный илеус;

– синдром мальабсорбции неясного генеза;

– желтуха обструктивного типа у новорожденных с затяжным течением;

– цирроз печени;

– ректальный пролапс.

Другие признаки:

– задержка физического и полового развития;

– хронический синусит, полипоз носа;

– мужское бесплодие [11, с. 72].

Диагностика при клинической симптоматике. При классическом фенотипе (две тяжелые мутации CFTR, хлориды пота >90–110 ммоль/л, панкреатическая недостаточность) диагностика обычно не вызывает затруднений. Сложности возникают у пациентов с «мягкими» мутациями. В таких случаях потовая проба может быть пограничной (30-60 ммоль/л) или даже отрицательной. Для верификации диагноза применяют: повторные потовые пробы, молекулярно генетическое исследование (включая полное секвенирование CFTR), оценку экзокринной функции поджелудочной железы (эластаза 1 кала), а в сложных ситуациях прибегают к функциональным тестам, включая биопсию кишечника с оценкой тока хлоридов [3, с. 45].

Обследование родственников больных. Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования муковисцидоза, после рождения больного ребенка риск повторения заболевания при каждой последующей беременности составляет 25%. Поэтому всем братьям и сестрам пациента, особенно если они не проходили неонатальный скрининг или имеют симптомы, рекомендуется диагностическое обследование.

В рамках генетического консультирования родителям и другим родственникам проводят ДНК-диагностику для определения мутаций, что необходимо для планирования последующих беременностей и оценки риска для других членов семьи (Рисунок 3). Если у родителей выявлены патогенные варианты гена CFTR, им предлагается пренатальная или преимплантационная генетическая диагностика.

Рисунок 3. Аутосомно-рецессивный тип наследования

Пренатальная и преимплантационная диагностика. В семьях, где уже есть ребенок с муковисцидозом или оба родителя являются носителями мутаций CFTR, последовательность диагностических мероприятий включает:

1. ДНК-диагностика родителей до наступления беременности.

2. При наступлении беременности не позднее 8-12 недель – забор ворсин хориона для молекулярно генетического исследования плода.

3. На сроке 18–20 недель – биохимическое исследование амниотической жидкости (активность ферментов щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы и др.). Однако этот метод менее специфичен и в настоящее время уступает место молекулярно-генетическому [5, с. 45].

Отрицательный результат пренатального тестирования с высокой вероятностью гарантирует рождение здорового ребенка.

Для семей с высоким риском передачи муковисцидоза существует возможность преимплантационного генетического тестирования в рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий. Этот метод позволяет еще до переноса в полость матки отобрать эмбрионы, не несущие двух патогенных мутаций. В российском Консенсусе этот подход обозначен как «преиммунтационная диагностика» и рассматривается как один из вариантов профилактики заболевания.

Современные подходы к терапии муковисцидоза

Коррекция нутритивного статуса и ферментная заместительная терапия

Панкреатическая недостаточность, требующая заместительной терапии ферментами, диагностируется у 85% пациентов с муковисцидозом. Коррекция экзокринной функции поджелудочной железы проводится с применением микрокапсулированных препаратов панкреатина в кислотоустойчивой оболочке, таких как Креон. При повышенной кислотности желудочного сока эффективность ферментов снижается, поэтому дополнительно назначают антисекреторные средства – блокаторы H₂-рецепторов или ингибиторы протонной помпы [2, с. 3].

Благодаря адекватной ферментной поддержке удается расширить рацион до высококалорийного питания. Если индекс массы тела падает ниже 18,5 кг/м², в дополнение к обычному питанию вводят высокоэнергетические смеси (до 800-900 ккал в сутки). При выраженном дефиците веса применяют ночное энтеральное питание через назогастральный зонд или гастростому.

Обязательным компонентом является ежедневный прием жирорастворимых витаминов; пациентам с сохранной функцией поджелудочной железы в любом случае назначают витамин Е.

Борьба с бронхиальной обструкцией и разжижение мокроты. Одним из ведущих направлений терапии легочных проявлений служит использование дорназы альфа – рекомбинантной дезоксирибонуклеазы, расщепляющей ДНК нейтрофилов, что снижает вязкость бронхиального секрета. Регулярное использование (от 1–2 месяцев до нескольких лет) уменьшает частоту инфекционных обострений, замедляет снижение показателей внешнего дыхания и оказывает противовоспалительное действие (снижение уровня интерлейкина-8 и нейтрофильной эластазы) [7, с. 27].

Для расширения бронхов используют бронхолитики. У взрослых пациентов часто более эффективны антихолинергические препараты (ипратропия бромид), а применение пролонгированного тиотропия бромида на протяжении полугода позволяет уменьшить выраженность клинических проявлений и повысить устойчивость к физическим нагрузкам.

Кинезитерапия

Физические методы, направленные на мобилизацию мокроты и ее выведение, включают перкуссионный массаж, постуральный дренаж, аутогенный дренаж, активный дыхательный цикл, кафинг. Дополнительно применяют устройства, создающие вибрацию и положительное давление на выдохе (флаттер, каплера), которые предотвращают сужение бронхов. Широкое распространение получили аппараты для вибрационной компрессии грудной клетки, механически облегчающие отхождение гнойного секрета [8, с. 40].

Антимикробная терапия

Хроническая инфекция дыхательных путей определяет тяжесть течения муковисцидоза. Выбор антибактериальных средств основывается на данных микробиологического исследования мокроты. В детском возрасте преобладает золотистый стафилококк, по мере взросления на первый план выходит синегнойная палочка.

Фармакокинетические особенности диктуют необходимость внутривенного введения высоких разовых и суточных доз. Ингаляционный путь доставки позволяет создавать высокие концентрации препарата в бронхиальном дереве. Специализированные формы тобрамицина, колистина и азтреонама уменьшают частоту обострений, стабилизируют функцию внешнего дыхания и снижают обсемененность синегнойной палочки. В настоящее время изучаются ингаляционные формы амикацина, левофлоксацина и ципрофлоксацина [9, с. 45].

Патогенетическая терапия: коррекция работы хлорных каналов

Современным прорывом стало применение таргетных препаратов, воздействующих непосредственно на дефектный белок CFTR. Так, VX 770 (ивакафтор) продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с мутацией G551D частота обострений сократилась на 55%, масса тела увеличилась в среднем на 2,7 кг, а концентрация хлоридов в поте снизилась, что свидетельствует о восстановлении функции канала. В настоящее время продолжаются исследования долгосрочного применения комбинаций, включающих VX 809 (люмакафтор) и VX 661 (тезакафтор), способных влиять на различные мутации CFTR.

Трансплантация легких

Когда возможности медикаментозной терапии исчерпаны, рассматривается вопрос о пересадке легких. Показаниями служат нарастающая дыхательная недостаточность со снижением показателей внешнего дыхания, гипоксемия, гиперкапния, формирование легочной гипертензии. Трансплантация остается важным резервным методом, позволяющим существенно продлить жизнь при тяжелом течении заболевания [9, с. 44].

Таким образом, муковисцидоз является тяжелым аутосомно-рецессивным заболеванием, обусловленным мутациями гена CFTR, что приводит к нарушению транспорта ионов хлора и сгущению секрета экзокринных желез. В Российской Федерации благодаря внедрению трехэтапного неонатального скрининга и раннему началу комплексной терапии достигнуто значительное увеличение продолжительности жизни пациентов. Современная мультидисциплинарная тактика ведения, включающая ферментную заместительную, муколитическую, антимикробную терапию и кинезитерапию, позволяет замедлить прогрессирование заболевания. Перспективным направлением является применение таргетных препаратов, восстанавливающих функцию дефектного белка CFTR. Важнейшими факторами, определяющими прогноз, остаются ранняя диагностика и своевременное начало патогенетического лечения.

Список литературы:

1. Амелина Е.Л. и др. Респираторная медицина: в 2-х т. [под ред. А.Г. Чучалина]. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – Т. 2. – С. 693-713.
2. Гембицкая Т., Черменский А., Бойцова Е. Муковисцидоз сегодня: достижения и проблемы, перспективы этиопатогенетической терапии // Врач. – 2012. – №2. – С. 2-5.
3. Капранов Н.И., Радионович А.М., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения // Клиницист. – 2010. – № 4. – С. 42-51.
4. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе // Мед. Генетика. – 2004. – № 9. – С. 398-412.
5. Красовский С.А., Самойленко В.А., Амелина Е.Л. Муковисцидоз: диагностика, клиника, основные принципы терапии // Практическая пульмонология. – 2013. – №1. – С. 42–46.
6. Скворцов В.В. Внутренние болезни. – М.: Эксмо, 2010. – 1072 с.
7. Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Меднова Д.А. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и исследование функции внешнего дыхания в практике работы терапевта // Терапевт. – 2015. – № 8. – С. 25-33.
8. Мухтаров Т.А., Тумаренко А.В., Скворцов В.В. Хронический необструктивный бронхит // Медицинская сестра. – 2015. – № 8. – С. 39-42.
9. Тумаренко А.В., Скворцов В.В. Диагностика и лечение хронического обструктивного бронхита // iDoctor. – 2013. – № 10. – С. 44-47.
10. Муковисцидоз (клиническая картина, диагностика, лечение, реабилитация, диспансеризация): учебное пособие для врачей / А.В. Орлов, О.И. Симонова, Е.А. Рославцева, Д.И. Шадрин. – СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2014. – С. 15-40.
11. Болезни детского возраста от А до Я. О.И. Симонова [и др.]. – М.: Медицинская литература, 2014. – 114 с.