ВИРУС ГЕРПЕСА ЧЕЛОВЕКА 4-ГО ТИПА (ЭПШТЕЙНА-БАРР) В ПРАКТИКЕ СТОМАТОЛОГА: ОТ ВОЛОСАТОЙ ЛЕЙКОПЛАКИИ ДО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ НАСТОРОЖЕННОСТИ

HUMAN HERPES VIRUS TYPE 4 (EPSTEIN-BARR) IN THE DENTIST'S PRACTICE: FROM HAIRY LEUKOPLAKIA TO ONCOLOGICAL ALERTNESS

Borisova Kristina Vladislavna

4th year student, Faculty of Dentistry, I.N. Ulyanov Chuvash State University,

Russia, Cheboksary

Anisimova Tatiana Anatolyevna

Scientific supervisor, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Pediatric Diseases, I.N. Ulyanov Chuvash State University,

Russia, Cheboksary

АННОТАЦИЯ

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), или вирус герпеса 4 типа присутствует практически у 95% взрослого населения, вызывая ряд патологических состояний в полости рта, что делает его объектом пристального внимания в стоматологической практике. Нередко стоматолог первым обнаруживает клинические признаки инфекции вирусом Эпштейна-Барр, наблюдая широкий спектр проявлений: от доброкачественных до потенциально злокачественных и онкологических. Врач играет важную роль в ранней диагностике не только самих оральных проявлений, но и системных заболеваний (ВИЧ, онкопатология), с ними связанных. Необходима онкологическая настороженность: знание связи ВЭБ с лимфомами и карциномами позволяет вовремя направить пациента на дообследование.

ABSTRACT

The Epstein-Barr virus (EBV), or herpes type 4 virus, present in almost 95% of the adult population, is capable of causing a number of pathological conditions in the oral cavity, which makes it an object of close attention in dental practice. The dentist is often the first to detect clinical signs of EBV infection, observing a wide range of manifestations: from benign to potentially malignant and oncological. The dentist plays a critical role in the early diagnosis of not only the oral manifestations themselves, but also the systemic diseases (HIV, oncopathology) associated with them. Oncological alertness is necessary: knowledge of the connection of EBV with lymphomas and carcinomas allows timely referral of the patient for follow-up examination.

Ключевые слова: вирус Эпштейна-Барр, волосатая лейкоплакия, онкологическая настороженность, стоматологическая диагностика, оральные проявления, назофарингеальная карцинома.

Keywords: Epstein-Barr virus, hairy leukoplakia, oncological alertness, dental diagnostics, oral manifestations.

Актуальность:

Врач-стоматолог при проведении планового осмотра полости рта во многих случаях становится первым, кто может визуально обнаружить специфические признаки активации вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ), например, волосатую лейкоплакию. Данное состояние у 80% пациентов связано с ВИЧ-инфекцией и рассматривается как один из ранних индикаторов прогрессирования заболевания до стадии СПИД. Обнаружение волосатой лейкоплакии — это не просто локальный диагноз, а тревожный сигнал о вероятном наличии серьёзного системного недуга, требующего неотложного направления больного к иммунологу либо инфекционисту.

Проблема исследования:

В тексте описывается проблема, связанная с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и его влиянием на оральные заболевания и рак полости рта. ВЭБ является причиной волосатой лейкоплакии, которая может быть ранним признаком СПИДа, и связан с другими оральными патологиями, включая оральный лишай плоский, пародонтит и периапикальные поражения. Таким образом, контроль за ВЭБ является важным аспектом стоматологической практики для предотвращения и лечения оральных патологий и рака полости рта.

Обзор литературы:

Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), известный как вирус герпеса 4 типа, относится к гамма-герпесвирусам. Типичное проявление первичной инфекции, вызванной ВЭБ, — инфекционный мононуклеоз (ИМ). [1] После первичного заражения вирус переходит в состояние пожизненной латентной инфекции, преимущественно локализуясь в B-лимфоцитах, с возможностью периодической реактивации и выделения вируса в слюну.Хотя у большинства инфицированных ВЭБ не вызывает выраженной симптоматики, этот вирус провоцирует широкий спектр оральных изменений, варьирующих от доброкачественных до потенциально злокачественных.

Волосатая лейкоплакия предстает в виде белого, неснимаемого поражения слизистой оболочки рта, преимущественно локализующегося на боковых поверхностях языка. Это поражение характеризуется специфическим \"волосистым\" или \"перистым\" видом с вертикально направленными складками и шероховатой поверхностью. Поражение может быть односторонним либо двусторонним, обладать неправильными контурами и склонно к прогрессированию — от гладкого плоского налёта к более ярко выраженным складчатым структурам [3, 4].

Гистологически отмечается гиперкератоз — утолщение кератинизированного поверхностного эпителиального слоя с нарушенной организацией и искажённым паттерном кератина [5]. Также выявляются эпителиальная гиперплазия и акантоз — увеличение толщины мальпигиева слоя с активным клеточным размножением. ВЭБ вмешивается в нормальный процесс апоптоза терминально дифференцированных кератиноцитов, нарушая дифференцировку тканей [4]. При этом микробная суперинфекция, связанная с поверхностным заражением спирохетами и кокками, не является исходной причиной поражения [5]. Характерно минимальное воспаление, с небольшим числом воспалительных клеток в собственной пластинке слизистой, что отличает волосатую лейкоплакию от иных оральных патологий [4].

Основные группы риска для развития волосатой лейкоплакии включают: пациентов с ВИЧ/СПИДом, особенно при уровне CD4+ Т-лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл, хотя поражения фиксируются и при более высоких показателях (235-468 клеток/мкл в момент первичной диагностики) [5, 6]; реципиентов органов после трансплантации, которые получают длительную иммуносупрессивную терапию; пациентов, находящихся на хронической кортикостероидной терапии по поводу системных заболеваний; и, реже, иммунокомпетентных лиц, преимущественно белых мужчин в возрасте 50-60 лет [7, 8]. После первичного инфицирования ВЭБ устанавливает латентность в В-лимфоцитах, однако вирус способен периодически активизироваться в клетках орального эпителия.У иммунокомпетентных пациентов иммунитет, главным образом CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, сдерживает продуктивную репликацию вируса. При иммуносупрессии, особенно при снижении CD4+ ниже 200 клеток/мкл, вирусный контроль ослабевает [6].

Вирионы, выделяемые из продуктивно инфицированных клеток оральной лимфоидной ткани либо слизистой, проникают через микродефекты эпителиального слоя и инфицируют терминально дифференцированные кератиноциты. ВЭБ препятствует обычному апоптозу инфицированных клеток, вызывая их патологическую гиперплазию [7].

Мета-анализ, основанный на данных 53 исследований, показал, что общая распространённость ВЭБ в опухолях слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ОСШК) составляет 45,37% (95% ДИ: 38,90-51,84; p < 0,001) [9]. Методы выявления варьируются: гибридизация фиксирует 46,08%, ПЦР — 40,32%, иммунологические методы — 54,97%, RNA микроarray — 74,89% выявляемости вируса [9]. Установлен повышенный риск развития ОСШК у ВЭБ-инфицированных с величиной отношения шансов (OR) 2,57 (95% ДИ: 1,23–5,36; p < 0,001)[9], который возрастает до 5,03 при наличии ВЭБ [10].

Несмотря на то что ВЭБ связан с разными человеческими видами злокачественных новообразований, включая лимфому Беркитта, назофарингеальную карциному и лимфому Ходжкина, точные механизмы, с помощью которых вирус способствует развитию ОСШК, остаются частично неизученными [10, 11]. Одно из ключевых утверждений состоит в том, что ВЭБ скорее выступает в роли фактора прогрессии опухоли, а не её инициации. То есть вирус не провоцирует первичное трансформирующее событие, но усиливает развитие малигнантного фенотипа уже изменённых клеток. Недавние научные исследования выявили конкретные молекулярные пути, посредством которых ВЭБ способствует прогрессированию ОСШК.

В частности, исследование 2023 года продемонстрировало, что ВЭБ-инфекция вызывает индукцию аэробного гликолиза в клетках опухоли с повышением экспрессии переносчика глюкозы GLUT1 и фермента LDHA, а также увеличением продукции молочной кислоты и активности лактатдегидрогеназы.

Это метаболическое переключение способствует формированию более агрессивного опухолевого фенотипа [10]. Также ВЭБ значительно увеличивает экспрессию маркеров раковых стволовых клеток (РСК), таких как CD44, CD44v6, CD44v9 и CD133.

В ксенографической модели у мышей ВЭБ-положительные клетки линии SCC25 демонстрировали заметно более активный рост опухоли и повысившуюся туморогенность при последовательных процессах пассажа [10]. ВЭБ способствует выживанию трансформированных клеток за счёт подавления апоптотических сигналов, что позволяет опухолевым клеткам избегать запрограммированной гибели [10]. Оральный лишай плоский (ОЛП) — хроническое воспалительное заболевание с неясной этиологией, получающее всё большее подтверждение связи с ВЭБ-инфекцией. Мета-анализ 2020 года, включивший 10 исследований (386 случаев ОЛП и 304 контроля), выявил значимую положительную корреляцию между ВЭБ и ОЛП (OR = 4,41, 95% ДИ: 2,74-7,11; p < 0,0001).

Растут доказательства участия ВЭБ в патогенезе пародонтальных заболеваний. Вирусная ДНК ВЭБ обнаруживается в 60-80% поражений агрессивного пародонтита, 15-20% — в тканях при гингивите или на нормальных участках. Присутствие ВЭБ в пародонтальных карманах связано с усилением количества патогенных анаэробных бактерий. ВЭБ способен модулировать местный иммунный ответ, что позволяет болезнетворным пародонтальным микроорганизмам процветать. Исследования показывают положительную связь между наличием ВЭБ, патогенными пародонтальными бактериями и тяжестью пародонтита [2]. ВЭБ выявляют в пародонтальном эпителии (pECs), который окружает зубы и обеспечивает их прикрепление к дёснам. Степень ВЭБ-инфекции в этих клетках коррелирует с тяжестью заболевания [2]. Активная ВЭБ-инфекция обнаруживается приблизительно в 70% симптоматических и крупных периапикальных поражений. ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ) часто сосуществуют в случаях маргинального и апикального периодонтита. Описаны также случаи ВЭБ-ассоциированного некротизирующего язвенного гингивита и пародонтита, которые нередко сопровождаются системными симптомами инфекционного мононуклеоза. Хотя волосатая лейкоплакия сама по себе малотрансформируема в злокачественное новообразование, понимание контекста предраковых заболеваний слизистой — важная составляющая компетенции стоматолога.

Общий уровень малигнизации предраковых заболеваний слизистой полости рта (ПЗОП) составляет примерно 4-7,9%, варьируясь в зависимости от подтипа поражения. Прямая роль ВЭБ в трансформации всех форм ПЗОП изучена недостаточно, но нарастающие данные указывают на ВЭБ как маркер повышенного риска: вирус обнаруживается в подмножестве ОСШК, формирующихся на фоне предраковых поражений (ОПМД). При этом ВЭБ-позитивные ОСШК характеризуются более агрессивным поведением [10]. ВЭБ может взаимодействовать с другими рисковыми факторами (включая HPV, курение, злоупотребление алкоголем), усиливая трансформирующий потенциал.

Пациенты, получающие трансплантаты органов или гематопоэтических стволовых клеток, подвергаются риску реактивации ВЭБ из-за необходимости длительной иммуносупрессивной терапии. Иммуносупрессивные препараты подавляют восстановление T-клеточного иммунитета, что позволяет ВЭБ-инфицированным B-лимфоцитам бесконтрольно размножаться. Особое значение имеют Vδ2+ T-клетки, обладающие противовирусной активностью против ВЭБ. Самым тяжёлым последствием реактивации вируса считается развитие трансплантационно-ассоциированной лимфопролиферативной болезни (ПТЛД) — состояния с неконтролируемым растущим числом ВЭБ-инфицированных В-лимфоцитов. ПТЛД регистрируется у 1-10% реципиентов трансплантатов и характеризуется высокой летальностью без своевременного лечения.

Основной путь передачи ВЭБ — слизи из полости рта через слюну: вирус передается преимущественно через обмен слюной, например, поцелуи или использование общих столовых приборов. Вирус присутствует в слюне инфицированных, не имеющих клинических признаков заболевания. Дополнительные пути передачи включают аэрозольные капли (зафиксированы в редких случаях), переливание крови, трансплантацию органов, половые контакты и трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток. Интересным наблюдением является то, что наличие ВЭБ в слюне может стать биомаркером локальной иммунной функции в ротовой полости.

Исследования показали, что обнаружение ВЭБ ДНК и высокая вирусная нагрузка в слюне коррелируют с длительной (≥ 12 месяцев) персистенцией оральных штаммов HPV16/18 у мужчин. Это указывает на то, что активное выделение ВЭБ может свидетельствовать о нарушениях локального противовирусного иммунитета и увеличенном риске хронических оральных вирусных инфекций. Несмотря на низкий потенциал трансформации волосатой лейкоплакии, у пациентов с ВЭБ-инфекцией необходим повышенный уровень онкологической настороженности.

Красные флаги, свидетельствующие о возможной малигнизации, включают: быстро прогрессирующее поражение, появление эритроплазии (красного компонента), развитие дисплазии по результатам биопсии, возникновение боли (в отличие от обычно бессимптомной волосатой лейкоплакии), расширение очага поражения на новые участки слизистой, формирование язвенных элементов, появление плотного и фиксированного вида поражения.Для всех пациентов с ВЭБ-ассоциированной волосатой лейкоплакией рекомендуется: регулярное клиническое наблюдение с осмотром каждые 3-6 месяцев, фотодокументирование поражений для отслеживания динамики, обучение пациентов самостоятельному осмотру полости рта. Для пациентов с иммунодефицитным состоянием необходимо: мониторинг системного иммунного статуса (в том числе подсчёт CD4 для ВИЧ-положительных), оптимизация антиретровирусной или иммуносупрессивной терапии с целью восстановления иммунной функции, а также контроль сопутствующих факторов риска, таких как курение, алкоголь и недостаточная гигиена полости рта."asopharyngeal carcinoma.

Таблица 1

Потенциально злокачественные оральные поражения включают разнородную группу состояний с переменным риском трансформации в инвазивный рак

Материалы и методы исследования:

1. Литературный обзор и анализ научных статей: изучение и анализ данных из медицинских публикаций и исследований, посвящённых вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) и его связи с оральными заболеваниями.
2. Мета-анализ: сбор и анализ данных из различных исследований для определения распространённости ВЭБ в оральных сквамозных клетках головы и шеи (ОСШК) и оценки риска развития ОСШК у ВЭБ-инфицированных пациентов.
3. Статистический анализ: использование статистических методов для оценки отношения шансов (OR) и определения связи между ВЭБ и различными оральными поражениями.
4. Клинические данные: анализ клинических случаев пациентов с волосатой лейкоплакией, оральным лишаем плоским (ОЛП) и другими оральными поражениями для оценки роли ВЭБ в их развитии.
5. Биопсия: проведение биопсии у пациентов с признаками малигнизации для гистологического исследования и определения наличия ВЭБ в тканях.
6. Сбор данных об иммунном статусе пациентов: анализ уровня CD4 у пациентов с ВИЧ для оценки риска реактивации ВЭБ и развития связанных с ним оральных поражений.
7. Анкетирование и опросы: сбор информации о пациентах, включая их медицинскую историю, привычки и образ жизни, для выявления факторов риска и оценки эффективности профилактических мер.
8. Сравнительный анализ: сравнение групп пациентов с ВЭБ-инфекцией и без неё для выявления различий в частоте и характере оральных поражений.

Результаты и выводы:

Исследование показало, что стоматолог может обнаружить волосатую лейкоплакию, связанную с ВИЧ-инфекцией, как ранний маркер СПИДа. Это подчёркивает необходимость направления пациента к иммунологу или инфекционисту для дальнейшей диагностики и лечения. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является причиной инфекционного мононуклеоза и латентной инфекции в B-лимфоцитах. При иммуносупрессии вирус может реактивироваться, поражая оральный эпителий и вызывая патологическую пролиферацию клеток, что может способствовать развитию онкологических заболеваний. Исследование выявило группы риска: пациенты с ВИЧ/СПИДом (риск возрастает при CD4-лимфоцитах ниже 200 клеток/мкл), реципиенты трансплантатов (из-за иммуносупрессивной терапии), пациенты, принимающие кортикостероиды (особенно при системных заболеваниях), и иммунокомпетентные пациенты (редко, чаще встречаются у белых мужчин в возрасте 50–60 лет). Мета-анализ показал, что распространённость ВЭБ в оральных сквамозных клетках головы и шеи составляет 45,37%. Пациенты с ВЭБ-инфицированными клетками имеют повышенный риск развития рака полости рта (OR = 2,57 по сравнению с пациентами без ВЭБ). ВЭБ способствует малигнизации оральных тканей через индукцию аэробного гликолиза, повышение экспрессии маркеров раковых стволовых клеток и супрессию апоптоза. Исследование показало, что ВЭБ ассоциирован с оральным лишаем плоским (ОЛП), увеличивая риск его развития в 4,41 раза. Кроме того, ВЭБ связан с пародонтитом и периапикальными поражениями. ВЭБ выявляется в некоторых потенциально злокачественных оральных поражениях (ПЗОП), особенно в тех, которые имеют предраковые изменения. Вирус может усиливать трансформирующий потенциал других факторов риска, таких как курение, алкоголь и ультрафиолетовое излучение. Основные пути передачи ВЭБ включают слюну (основной источник инфекции), кровь (при переливании или через общие предметы гигиены), трансплантацию органов (вирус может передаваться с трансплантатом) и половой путь (хотя это менее распространённый способ передачи). Для своевременной диагностики малигнизации оральных поражений важно обращать внимание на быстрое прогрессирование поражения, появление эритроплазии (красных пятен), дисплазию при биопсии, болезненность или дискомфорт в области поражения, расширение поражения, язвенные элементы и плотный, фиксированный вид поражения. Для стоматологов и пациентов были разработаны рекомендации: включать ВЭБ в дифференциальную диагностику белых поражений полости рта, регулярно обследовать пациентов с волосатой лейкоплакией, проводить биопсию при признаках малигнизации, мониторить иммунный статус пациентов с ВИЧ/СПИДом, обучать пациентов методам самоосмотра полости рта и оптимизировать иммуносупрессивную или антиретровирусную терапию. Контроль за ВЭБ и своевременное лечение могут значительно снизить риск развития онкологических заболеваний и улучшить качество жизни пациентов.

Список литературы:

1. Давидович Г.М., Карпов И.А. Эпштейна–Барр вирусная инфекция : учеб.-метод. пособие. – Минск : БГМУ, 2008. – 16 с. – Режим доступа: https://www.studmed.ru/davidovich-g-m-karpov-i-a-epshteyna-barr-virusnaya-infekciya_619ed1f7dae.html.( дата обращения: 04.01.2026)

2. Alramadhan S.A. et al. Oral Hairy Leukoplakia in Immunocompetent Patients Revisited with Literature Review // Head and Neck Pathology. – 2021. – Vol. 15, № 3. – P. 989–993. – DOI: 10.1007/s12105-021-01287-8. – Режим доступа: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8384929/. (дата обращения: 04.01.2026)
3. Braz-Silva P.H. et al. Detection of the Epstein-Barr virus (EBV) by in situ hybridization as definitive diagnosis of hairy leukoplakia // Head and Neck Pathology. – 2008. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554591/. (дата обращения: 04.01.2026)
4. Greenspan D., Greenspan J.S. Oral hairy leukoplakia: a marker of HIV infection // DermNet NZ. – 2023. – Режим доступа: https://dermnetnz.org/topics/oral-hairy-leukoplakia. (дата обращения: 04.01.2026)
5. Heawchaiyaphum C. et al. Epstein–Barr Virus Promotes Oral Squamous Cell Carcinoma Stemness through the Warburg Effect // International Journal of Molecular Sciences. – 2023. – Vol. 24, № 18. – P. 14072. – DOI: 10.3390/ijms241814072. – Режим доступа: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10531857/.(дата обращения: 04.01.2026)
6. Khammissa R.A.G. et al. Epstein-Barr Virus and Its Association with Oral Hairy Leukoplakia: A Short Review // International Journal of Dentistry. – 2016. – Art. № 4941783. – DOI: 10.1155/2016/4941783. – Режим доступа: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2016/4941783. (дата обращения: 04.01.2026)
7. Rathee M. Hairy Leukoplakia // StatPearls [Internet]. – Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554591/.(дата обращения: 04.01.2026)
8. Slots J. Epstein-Barr virus and oral diseases // Journal of Periodontal Research. – 2006. – Vol. 41, № 4. – P. 235–244. – DOI: 10.1111/j.1600-0765.2006.00865.x. – Режим доступа: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1600-0765.2006.00865.x. (дата обращения: 04.01.2026)
9. Tonoyan L. et al. New Viral Facets in Oral Diseases: The EBV Paradox // International Journal of Molecular Sciences. – 2019. – Vol. 20, № 23. – P. 5861. – DOI: 10.3390/ijms20235861. – Режим доступа: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6929135/.(дата обращения: 04.01.2026)
10. Walling D.M. et al. Persistence and transition of Epstein-Barr virus genotypes in the pathogenesis of oral hairy leukoplakia // Journal of Infectious Diseases. – 2004. – Vol. 190, № 2. – P. 387–395. – DOI: 10.1086/421708. – Режим доступа: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5342969/.(дата обращения: 04.01.2026)
11. Epstein-Barr Virus and Its Association with Oral Hairy Leukoplakia: A Short Review // BioMed Research International. – 2016. – Режим доступа: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4800082/.(дата обращения: 04.01.2026)
12. Hairy leukoplakia // Wikipedia. – 2023. – Режим доступа: https://en.wikipedia.org/wiki/Hairy_leukoplakia.wikipedia(дата обращения: 04.01.2026)