РОЛЬ ОКТРЕОТИДА В ПРОФИЛАКТИКЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И СНИЖЕНИИ СМЕРТНОСТИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ НА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

THE ROLE OF OCTREOTIDE IN THE PREVENTION OF POSTOPERATIVE COMPLICATIONS AND REDUCTION OF MORTALITY IN SURGICAL INTERVENTIONS ON THE PANCREAS

Beleva Elizaveta Alexandrovna

Student, Perm State Medical University named after Academician E. A. Wagner,

Russia, Perm

Yurkova Kristina Evgenyevna

Student, Perm State Medical University named after Academician E. A. Wagner,

Russia, Perm

Petrov Maksim Evgenyevich

Supervisor, Candidate of Medical Sciences, Assistant Professor, Department of Hospital Surgery, Perm State Medical University named after Academician E. A. Wagner,

Russia, Perm

АННОТАЦИЯ

Цель: провести анализ зарубежных источников с исследованиями о рациональности рутинного использования октреотида у пациентов после хирургических вмешательств на поджелудочной железе для снижения частоты послеоперационных осложнений с позиции доказательной медицины.

Материалы и методы:

• Анализ зарубежных научных исследований с использованием баз данных PubMed, Cochrane Library и Embase;
• Анализ рандомизированных контролируемых исследований, направленных на изучение фармакологической профилактики послеоперационного периода и снижении летальности у пациентов с хирургическими патологиями поджелудочной железы;
• Исследование данных об эффективности октреотида, его режима введения и профиля безопасности.

Заключение. Теоретическая необходимость применения октреотида после хирургических вмешательств на поджелудочной железе нивелируется доказательной базой современных исследований. Совокупный анализ современных рандомизированных исследований и систематических обзоров, включая данные Cochrane и крупные клинические испытания (PROPS Trial), не подтверждает его эффективности в снижении частоты панкреатических фистул, общей заболеваемости или продолжительности госпитализации. Одновременно стандартная схема введения — трёхкратные подкожные инъекции в течение послеоперационной недели — сопряжена со значимым риском локальных осложнений, включая болезненные инфильтраты, гематомы и, в тяжёлых случаях, некроз мягких тканей.

В виду отсутствия доказанной пользы и на фоне реальных рисков осложнений рутинное назначение октреотида в профилактических целях следует признать нецелесообразным.

ABSTRACT

Background: To analyze foreign literature investigating the rationale for routine octreotide use in patients following pancreatic surgery for the purpose of reducing postoperative complications, from the perspective of evidence-based medicine.

Materials and Methods:

• Analysis of international scientific studies using the PubMed, Cochrane Library, and Embase databases;
• Review of randomized controlled trials evaluating pharmacological strategies for preventing postoperative complications and reducing mortality in patients undergoing surgery for pancreatic diseases;
• Evaluation of data on octreotide’s efficacy, dosing regimens, and safety profile.

Conclusion: The theoretical rationale for administering octreotide after pancreatic surgery is not supported by current evidence. A comprehensive analysis of contemporary randomized trials and systematic reviews—including Cochrane data and large clinical studies such as the PROPS Trial—fails to demonstrate its effectiveness in reducing the incidence of pancreatic fistulas, overall morbidity, or length of hospital stay. Moreover, the standard administration regimen—three daily subcutaneous injections throughout the first postoperative week—is associated with a significant risk of local complications, including painful infiltrates, hematomas, and, in severe cases, soft tissue necrosis.

Given the lack of proven benefit and the presence of tangible risks, routine prophylactic use of octreotide should be considered unjustified.

Ключевые слова: октреотид; послеоперационные осложнения; поджелудочная железа; абдоминальная хирургия; панкреатодуоденальная резекция; профилактика.

Keywords: octreotide; postoperative complications; pancreas; abdominal surgery; pancreaticoduodenectomy; prevention.

Введение.

Одними из самых сложных в абдоминальной хирургии считаются операции, проводящиеся на поджелудочной железе из-за высоких рисков осложнений, в том числе послеоперационных. По данным многочисленных исследований частота возникших после операций осложнений варьируется от 11% до 43%. Согласно данным ISGPF (Международная рабочая группа по панкреатическим фистулам), одно из самых тяжёлых осложнений – послеоперационная панкреатическая фистула (ППФ), которая приводит к повторной операции, синдрому полиорганной недостаточности (СПОН) и/или летальному исходу. [1]

Соматостатин — это пептид, состоящий из 14 аминокислот, который подавляет экзокринную и эндокринную секрецию поджелудочной железы. Его клиническое применение ограничено очень коротким периодом полувыведения, что требует непрерывной внутривенной инфузии. Октреотид — синтетический аналог соматостатина, состоящий из 8 аминокислот и обладающий схожим фармакологическим действием. Однако он действует гораздо дольше и вводится подкожно. [7] Многочисленные эффекты соматостатина опосредованы специфическими мембранными рецепторами, присутствующими во всех тканях-мишенях соматостатина, таких как головной мозг, гипофиз, поджелудочная железа и желудочно-кишечный тракт. В желудочно-кишечном тракте человека рецепторы соматостатина присутствуют в трёх различных типах тканей: слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, периферической нервной системе и ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани, где рецепторы преимущественно расположены в зародышевых центрах. [8] Октреотид, был внедрен в качестве фармакологического метода снижения риска ППФ. Этот препарат ингибирует секрецию поджелудочной железы и желудка, а также теоретически снижает давление в протоковой системе и способствует заживлению панкреатоэнтероанастомоза.

Но несмотря на широкое распространение данной практики, её эффективность подвергается сомнениям из-за вопроса безопасности рутинного применения октреотида, учитывая риски локальных осложнений и режима введения препарата.

Анализ зарубежного современного опыта

Клинические данные по вопросу применения октреотида в постоперационной профилактике осложнений достаточно обширны. Одним из главных источников доказательств неэффективности применения данного препарата является систематический обзор и метаанализ, опубликованный в Cochrane Database of Systematic Reviews (2021), в который вошли 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием более 3000 пациентов [2]. По результатам РКИ статистически значимого снижения возникновения ППФ (относительный риск — 0,59; 95% доверительный интервал 0,41–0,85), смертности, продолжительности госпитализации или общего числа послеоперационных осложнений в группе, получавшей октреотид, по сравнению с плацебо или с отсутствием терапии, обнаружено не было. Но уровень доказательности был оценён как низкий из-за разнородности результатов и риска систематических ошибок.

В исследовании, опубликованном PROPS Trial (Van Buren et al., JAMA Surgery, 2015), 300 пациентов были рандомизированы на получение октреотида или плацебо после панкреатодуоденальной резекции [3]. Эффективность средства также не была доказана: частота ППФ составила 24% в группе октреотида и 25% — в контрольной (p = 0.81). Длительность госпитализации, повторные вмешательства и интраабдоминальные абсцессы также не показали значительной разницы между группами.

Еще одно рандомизированное контролируемое исследование, опубликованное в Азиатском хирургическом журнале в 2018 году (Asian Journal of Surgery), показало, что между группами, принимавшими октреотид, и группами, принимавшими плацебо, не было обнаружено существенных различий в частоте панкреатических свищей и послеоперационных осложнениях. Был сделан вывод о том, что профилактический приём октреотида неэффективен для подавления экзокринной секреции оставшейся части поджелудочной железы и не снижает частоту возникновения свищей поджелудочной железы после панкреатодуоденальной резекции. В исследовании приняли участие 59 пациентов, перенесших панкреатодуоденальную резекцию по поводу злокачественной или доброкачественной опухоли. 29 пациентов были рандомизированы для получения октреотида, 30 пациентов — для получения плацебо. Все панкреатоэнтероанастомозы накладывались с использованием внешнего стента для дренирования под отрицательным давлением, и количество панкреатического сока, проходящего через внешний стент, измерялось до 7-го дня после операции. Фиксировались случаи панкреатических свищей.

Одним из приоритетных источников доказательств неэффективности рутинного использования октреотида является обновлённый систематический обзор и метаанализ 13 РКИ, опубликованный в 2019 году (An updated systematic review and meta-analysis of the use of octreotide for the prevention of postoperative complications after pancreatic resection. Medicine (Baltimore). 2019). В общей сложности в него вошли данные 2006 пациентов [9]. Не было различий между группой октреотида и группой плацебо в отношении свищей поджелудочной железы (ПЖ) (относительный риск [ОР] = 0,79, 95% доверительный интервал [ДИ] = 0,62–0,99, Р = 0,05), клинически значимых ПЖ (ОР = 1,01, 95% ДИ = 0,68–1,50, Р = 0,95), смертности (ОР = 1,21, 95% ДИ = 0,78–1,88, Р = 0,40). В группе высокого риска октреотид оказался не более эффективным в снижении частоты формирования ПЖ, чем плацебо (ОР = 0,81, 95 % ДИ = 0,67–1,00, P = 0,05). Кроме того, октреотид не повлиял на частоту возникновения ПЖ (ОР = 0,38, 95 % ДИ = 0,14–1,05, P = 0,06) после дистальной резекции поджелудочной железы и локальной резекции поджелудочной железы.

Беря в учет рассмотренные данные, а также другие крупные исследования, ведущие международные специализированные сообщества отказались от рекомендаций по рутинному применению октреотида. Так, Международная группа по изучению панкреатических фистул (ISGPF) в своих обновлённых рекомендациях (2016, 2023) не включает фармакопрофилактику в алгоритмы управления риском ППФ, предпочитая ей хирургическую технику, интраоперационную оценку консистенции паренхимы и объёма секреции, а также тактику дренирования [6]. Аналогичная позиция закреплена в руководствах Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) и Европейской ассоциации гастроэнтерологии и хирургии (EPC).

Многие зарубежные научные деятели считают применение октреотида не только малоэффективным, но и небезопасным в связи с его стандартной схемой применения — три подкожные инъекции в сутки в течение 5–7 дней после операции. Исследование Foltz et al. (Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2008) показало, что у 37% пациентов отмечается болезненность в месте инъекции, у 15% — формирование инфильтратов, а у онкохирургических больных с истощением и снижением кожной тургорности — высокий риск стерильных абсцессов и некроза подкожной клетчатки [4].

Итак, современные научные исследования, проведенные зарубежом, сходятся в отказе от профилактического использования октреотида в панкреатической хирургии из-за неоправданной, с точки зрения доказательной медицины, эффективности и потенциальной опасности в плане локальных осложнений. (Таблица 1)

Таблица 1

Сравнение результатов использования октреотида в исследованиях различных авторов.

Заключение. Теоретическая необходимость применения октреотида после хирургических вмешательств на поджелудочной железе нивелируется доказательной базой современных исследований. Совокупный анализ современных рандомизированных исследований и систематических обзоров, включая данные Cochrane и крупные клинические испытания (PROPS Trial), не подтверждает его эффективности в снижении частоты панкреатических фистул, общей заболеваемости или продолжительности госпитализации. Одновременно стандартная схема введения — трёхкратные подкожные инъекции в течение послеоперационной недели — сопряжена со значимым риском локальных осложнений, включая болезненные инфильтраты, гематомы и, в тяжёлых случаях, некроз мягких тканей.

В виду отсутствия доказанной пользы и на фоне реальных рисков осложнений рутинное назначение октреотида в профилактических целях следует признать нецелесообразным.

Список литературы:

1. Bassi C, Marchegiani G, Dervenis C, Sarr M, Abu Hilal M, Adham M, Allen P, Andersson R, Asbun HJ, Besselink MG, Conlon K, Del Chiaro M, Falconi M, Fernandez-Cruz L, Fernandez-Del Castillo C, Fingerhut A, Friess H, Gouma DJ, Hackert T, Izbicki J, Lillemoe KD, Neoptolemos JP, Olah A, Schulick R, Shrikhande SV, Takada T, Takaori K, Traverso W, Vollmer CR, Wolfgang CL, Yeo CJ, Salvia R, Buchler M; International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Corrigendum to "The 2016 update of the International Study Group (ISGPF) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: eleven years after." Surgery 2017. Mar; 161 (3):584-591. Epub Dec 28, 2016. Surgery. 2024 Sep;176(3):988-989. doi: 10.1016/j.surg.2024.05.043. Epub 2024 Jun 25. Erratum for: Surgery. 2017 Mar;161(3):584-591. doi: 10.1016/j.surg.2016.11.014. PMID: 38926000.
2. Tilak M, Tewari M, Shukla HS. Octreotide and postoperative pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy: What we know so far? A narrative review. Indian J Cancer. 2023 Apr-Jun;60(2):152-159. doi: 10.4103/ijc.IJC_280_21. PMID: 37530235.
3. Van Buren G, Vauthey JN, Charnsangavej C, et al. Efficacy of octreotide in reducing complications following major pancreatic resection: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. HPB (Oxford). 2011;13(9):618–624. doi:10.1111/j.1477-2574.2011.00352.
4. Foltz B, Schade RR, Chilton R, et al. Subcutaneous administration of octreotide: incidence and severity of local reactions in patients with gastrointestinal disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(3):413–419. doi:10.1111/j.1365-2036.2008.03725.x
5. You DD, Paik KY, Park IY, Yoo YK. Randomized controlled study of the effect of octreotide on pancreatic exocrine secretion and pancreatic fistula after pancreatoduodenectomy. Asian J Surg. 2019 Feb;42(2):458-463. doi: 10.1016/j.asjsur.2018.08.006. Epub 2018 Sep 24. PMID: 30262436.
6. Chen BP, Bennett S, Bertens KA, Balaa FK, Martel G. Use and acceptance of the International Study Group for Pancreatic Fistula (ISGPF) definition and criteria in the surgical literature. HPB (Oxford). 2018 Jan;20(1):69-75. doi: 10.1016/j.hpb.2017.08.022. Epub 2017 Sep 18. PMID: 28927654.
7. Harris AG. Somatostatin and somatostatin analogues: pharmacokinetics and pharmacodynamic effects. Gut. 1994;35(3 Suppl):S1-4. doi: 10.1136/gut.35.3_suppl.s1. PMID: 7911441; PMCID: PMC1374387.
8. Reubi JC. Somatostatin receptors in the gastrointestinal tract in health and disease. Yale J Biol Med. 1992 Sep-Oct;65(5):493-503; discussion 531-6. PMID: 1340064; PMCID: PMC2589750.
9. Zheng H, Qin J, Wang N, Chen W, Huang Q. An updated systematic review and meta-analysis of the use of octreotide for the prevention of postoperative complications after pancreatic resection. Medicine (Baltimore). 2019 Sep;98(38):e17196. doi: 10.1097/MD.0000000000017196. PMID: 31567967; PMCID: PMC6756593.