ПРИМЕНЕНИЕ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

THE USE OF GENETIC ENGINEERED BIOLOGICAL DRUGS IN THE TREATMENT OF BRONCHIAL ASTHMA

Irina Korelskaya

student, Department of Pharmacology and Pharmacy, Northern State Medical University,

Russia, Arkhangelsk

Felix Kuchits

student, Department of Pharmacology and Pharmacy, Northern State Medical University,

Russia, Arkhangelsk

Natalia Nazarenko

scientific supervisor, MD, prof., acting head of the Department of Pharmacology and Pharmacy, Northern State Medical University,

Russian, Arkhangelsk

Lyudmila Gromova

scientific supervisor, MD, prof., Northern State Medical University,

Russian, Arkhangelsk

АННОТАЦИЯ

Целями лечения бронхиальной астмы (БА) являются предотвращение смертельных случаев, госпитализаций и посещений отделений неотложной помощи, а также достижение хорошего долгосрочного контроля астмы с уменьшением симптомов, поддержанием нормального уровня активности, предотвращением обострений и ускоренной потери функции легких (объем форсированного выдоха за первую секунду выдоха [ОФВ 1 ]) и избежание вреда от терапии. Два метода лечения показаны только для людей с аллергической астмой: аллерген-специфическая иммунотерапия (широко известная как уколы от аллергии при лёгкой и средней степени) и биологическая терапия, нацеленная на воспаление 2-го типа (T2). Генно-инженерные биологические препараты являются препаратами дополнительной терапии для больных с тяжелой астмой (в случае Т2-астмы). В настоящее время используют: омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб, дупилумаб. Эти препараты являются моноклональными антителами, которые нацелены на воспаление T2 и показаны как для умеренной, так и для тяжелой астмы. Они хорошо изучены для улучшения симптомов и обладают специфическими характеристиками, уникальными для каждого отдельного лекарства [1, с. 396].

ABSTRACT

The goals of asthma treatment are to prevent deaths, hospitalizations, and emergency department visits, and to achieve good long-term asthma control with symptom reduction, maintenance of normal activity levels, prevention of exacerbations and accelerated loss of lung function (forced expiratory volume in the first second [FEV1]), and avoidance of treatment-related harm. Two treatments are indicated only for people with allergic asthma: allergen-specific immunotherapy (commonly known as allergy shots for mild to moderate asthma) and biologic therapy targeting type 2 (T2) inflammation. Biologic agents are adjunctive therapy for patients with severe asthma (in case of T2 asthma). Currently used: omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab. These drugs are monoclonal antibodies that target T2 inflammation and are indicated for both moderate and severe asthma. They have been well studied for improving symptoms and have specific characteristics unique to each individual drug [1, с. 396].

Ключевые слова: бронхиальная астма, тяжёлая астма, генно-инженерные биологические препараты, фармакокинетика.

Keywords: bronchial asthma, severe asthma, genetically engineered biological drugs, pharmacokinetics.

Введение

БА одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательных путей, поражающих более 300 миллионов человек во всем мире, с распространенностью среди населения в целом 4,2–4,4%. Как и многие другие иммуноопосредованные заболевания, развитие астмы результат взаимодействия между генетической предрасположенностью, воздействием внешних факторов риска и изменением определенных путей иммунной сети. В настоящее время выделяют два типа астмы, характеризующиеся различными клеточными и молекулярными фенотипами: «астма с высоким иммунитетом 2 типа» и «астма с низким иммунитетом 2 типа». Первая подгруппа, также известная как «эозинофильная астма», касается почти 50% пациентов с астмой и определяется наличием эозинофильного воспаления дыхательных путей, часто связанного с периферической эозинофилией (эозинофилы крови более 150 или 300/мм3, в зависимости от пороговых значений). Последняя, ​​также известная как «неэозинофильная астма», показывает низкий ответ Th2, и ее причина до сих пор неизвестна. У пациентов с аллергией клетки T-хелперы 2 выделяют ИЛ-4, который вызывает переключение IgE в B-клетках. Перекрестная связь между аллергенами и тучными клетками в присутствии специфического IgE вызывает дегрануляцию и высвобождение предварительно сформированных медиаторов, таких как гистамин, который вызывает бронхоспазм, и лейкотриен C4, который вызывает бронхоспазм и выработку слизи. У пациентов с хроническим не поддающимся лечению заболеванием, а также у детей с недавно диагностированным заболеванием могут наблюдаться повреждения эпителия, гиперплазия бокаловидных клеток, увеличение толщины ретикулярной пластинки и базальной мембраны, а также увеличение количества и массы фиброцитов и миофибробластов, что приводит к ремоделированию дыхательных путей и вторичному ограничению воздушного потока. Более 10 лет единственным доступным биопрепаратом было моноклональное антитело против IgE омализумаб, зарезервированное для пациентов с астмой, вызванной круглогодичным аллергеном. В последние годы были лицензированы другие биопрепараты для лечения тяжелой астмы. Они включают моноклональные антитела, которые нацелены на цитокины пути Th2, такие как IgE (омализумаб), ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб) или его рецептор (бенрализумаб) и рецепторы ИЛ-4 и ИЛ-13 (дупилумаб). Эффективность этих биопрепаратов была продемонстрирована в нескольких плацебо-контролируемых испытаниях, основными результатами которых стали значительное снижение частоты обострений астмы и улучшение дыхательной функции у активно леченных пациентов. Новые биологические терапии состоят из антител, нацеленных на опосредованный Th2 иммунитет, который включает ряд цитокинов и их рецепторов [2, с. 2349].

Результаты исследования и их обсуждение

В настоящее время для лечения средних и тяжёлых форм БА как дополнительные препараты используют: омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб, дупилумаб.

Омализумаб

Омализумаб, гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело против иммуноглобулина E (IgE), был первым биологическим препаратом, одобренным для лечения персистирующей аллергической бронирования астмы (БА), опосредованной IgE. Представляет собой антитело класса IgG1, которое связывается с IgE, блокируя его взаимодействие с рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов. Это предотвращает высвобождение медиаторов аллергической реакции, таких как гистамин, и, следовательно, уменьшает воспаление и симптомы астмы. Омализумаб вводится подкожно только больным с тяжелой аллергической БА, которая не контролируется лечением, соответствующим ступени 4, с тяжелой БА и уровнем общего IgE крови до начала биологической терапии 30-1500 МЕ/мл. Абсорбция препарата происходит через лимфатическую систему, достигая пиковых концентраций в плазме через 7-8 дней после инъекции. Биодоступность составляет около 62-90%. Омализумаб связывается с плазменными белками, что способствует снижению концентрации свободного IgE в крови. Метаболизируется в основном через протеолиз, который происходит в печени и других тканях, распадаясь на пептиды и аминокислоты, которые затем используются организмом. Период полувыведения омализумаба составляет примерно 26 дней, что позволяет проводить инъекции препарата раз в 2-4 недели в зависимости от показаний и уровня IgE у пациента. Выведение осуществляется через систему ретикулоэндотелиальной системы, а также почками. Для назначения терапии омализумабом у пациентов должно быть наличие клинически значимой атопии с подтвержденной связью между экспозицией аллергенов и развитием симптомов/обострений БА [3, с. 1029].

Меполизумаб

Меполизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа) против интерлейкина-5, которое селективно подавляет эозинофильное воспаление. Меполизумаб воздействует на интерлейкин-5 (ИЛ-5), который играет ключевую роль в росте, дифференциации и активации эозинофилов. Блокируя ИЛ-5, меполизумаб снижает уровень эозинофилов в крови и тканях, что помогает уменьшить воспаление и улучшить симптомы заболеваний, связанных с избыточной активностью эозинофилов. Рекомендуется взрослым пациентам с тяжелой эозинофильной БА (число эозинофилов в периферической крови ≥ 150 клеток/мкл на момент начала терапии или ≥ 300 клеток/мкл в течение предыдущих 12 месяцев) и обострениями в анамнезе. Меполизумаб может вводиться как подкожно, так и внутривенно, при этом его биодоступность при подкожном введении превышает 80%. Период полувыведения составляет примерно 20-30 дней, что позволяет проводить инъекции с интервалом в 4 недели. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается через 1-2 дня после подкожного введения. Меполизумаб метаболизируется в печени и других тканях с помощью протеолитических ферментов, не подвергаясь значительной метаболической модификации. Выведение из организма осуществляется преимущественно через протеолиз, что делает его безопасным для пациентов с нарушением функции почек [4, с. 2].

Реслизумаб

Реслизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело к ИЛ-5, которое нарушает созревание эозинофилов и способствует запрограммированной гибели клеток. Рекомендуется взрослым пациентам с тяжелой БА и эозинофильным воспалением. Вводится препарат подкожно или внутривенно. При подкожном введении выявляется высокая биодоступность, что позволяет достигать терапевтических концентраций в плазме. Пиковые концентрации (Cmax) достигаются через несколько дней после введения в зависимости от режима дозирования и пути введения. Период полувыведения реслизумаба составляет примерно 20-30 дней. Это позволяет делать инъекции с интервалом в несколько недель, что удобно для пациентов. Реслизумаб метаболизируется в организме аналогично другим моноклональным антителам, в основном посредством протеолитических процессов в печени и других тканях. Он не подвергается значительному метаболизму через систему цитохрома P450. Выведение препарата происходит через фагоцитарные клетки и лимфатическую систему [5, с. 1-2].

Бенрализумаб

Бенрализумаб — это моноклональное антитело к ИЛ-5, которое используется для лечения БА, связанной с эозинофилией. Рекомендуется взрослым пациентам с тяжелой БА с эозинофильным фенотипом (уровень эозинофилов крови ≥ 300 клеток/мкл). Бенрализумаб воздействует на белок ИЛ-5, который играет важную роль в созревании, активации и выживании эозинофилов. Он снижает количество эозинофилов в крови и тканях, блокируя взаимодействие ИЛ-5 с рецепторами на поверхности эозинофилов, тем самым уменьшая воспалительный процесс. Препарат можно вводить подкожно или внутривенно. При подкожном введении Бенрализумаб быстро всасывается в системный кровоток, обеспечивая высокую биодоступность и позволяя достичь терапевтических концентраций в крови. Поскольку период полувыведения составляет приблизительно 19 дней, инъекции можно вводить с интервалом от 4 до 8 недель в зависимости от клинической ситуации и состояния пациента. Как и другие моноклональные антитела, Бенрализумаб в основном метаболизируется путем протеолиза в печени и других тканях и не претерпевает столь серьезных метаболических изменений, как низкомолекулярные соединения. Бенрализумаб имеет длительный период полувыведения и высокую специфичность к целевому рецептору, что обуславливает медленную скорость выведения [6, с. 1-3].

Дупилумаб

Дупилумаб — это полностью человеческое рекомбинантное моноклональное антитело против рецептора ИЛ-4α, которое блокирует как сигнализацию ИЛ-4, так и ИЛ-13, что приводит к снижению воспалительных процессов и аллергических реакций. Рекомендуется пациентам в возрасте старше 12 лет с эозинофильным фенотипом БА (число эозинофилов в периферической крови ≥ 150 клеток/мкл) или пациентам с гормональнозависимой БА, получающим пероральные глюкокортикостероиды (независимо от числа эозинофилов в периферической крови). Дупилумаб также может рассматриваться как терапевтическая опция для пациентов с сочетанием тяжелой БА и среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита. Дупилумаб вводится подкожно и имеет биодоступность приблизительно 64-67% (значительная часть введенной дозы достигает системного кровотока). Пиковые концентрации в плазме достигаются через 3-7 дней после инъекции. Дупилумаб, как и большинство моноклональных антител, метаболизируется протеолитическими ферментами в печени. Метаболизм происходит по специфическому для белка механизму, а именно деградации и рециркуляции. Период полувыведения составляет приблизительно 14 дней, поэтому его можно вводить один раз в две недели или один раз в месяц, в зависимости от показаний и индивидуальных потребностей. Выведение осуществляется в основном через фагоцитарные клетки и не зависит от функции почек [7, с. 1-2].

Заключение

Бронхиальная астма остается одним из наиболее распространенных заболеваний дыхательных путей, затрагивающим миллионы людей по всему миру. Современные биологические препараты, нацеленные на специфические молекулы, такие как IgE, ИЛ-5 и рецепторы ИЛ-4 и ИЛ-13, предлагают новые возможности для лечения тяжелой формы астмы, обеспечивая значительное снижение частоты обострений и улучшение качества жизни пациентов.

Список литературы:

1. Kwah JH, Peters AT. Asthma in adults: Principles of treatment. Allergy Asthma Proc. 2019;40(6):396-402. doi: 10.2500/aap.2019.40.4256. PMID: 31690379.
2. Ridolo E, Pucciarini F, Nizi MC, et al. Mabs for treating asthma: omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab. Hum Vaccin Immunother. 2020;16(10):2349-2356. doi:10.1080/21645515.2020.1753440
3. Agache I, Beltran J, Akdis C, et all. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI Guidelines - recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy. 2020;75(5):1023-1042. doi: 10.1111/all.14221. Epub 2020 Feb 24. PMID: 32034960.
4. Harrison T, Canonica GW, Chupp G, et al. Real-world mepolizumab in the prospective severe asthma REALITI-A study: initial analysis. Eur Respir J. 2020;56(4):2000151. Published 2020 Oct 15. doi:10.1183/13993003.00151-2020
5. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, et all. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-66. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00042-9.
6. Nopsopon T, Lassiter G, Chen ML, et al. Comparative efficacy of tezepelumab to mepolizumab, benralizumab, and dupilumab in eosinophilic asthma: A Bayesian network meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(3):747-755. doi:10.1016/j.jaci.2022.11.021
7. Castro M, Corren J, Pavord ID, et all. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2018 Jun;378(26):2486-2496. doi: 10.1056/NEJMoa1804092. Epub 2018 May 21. PMID: 29782217.