ПРИМЕНЕНИЕ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ НАНОЧАСТИЦ В СТОМАТОЛОГИИ

APPLICATION OF NANOPARTICLE-BASED MATERIALS IN DENTISTRY

Maria Shalunova

student, Department of Propaedeutics of Dental Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University,

Russia, Moscow

Maria Timoshina

assistant, Department of Propaedeutics of Dental Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Russia, Moscow

Vitaly Borisov

Scientific Supervisor, Candidate of Medical Sciences, Department of Propaedeutics of Dental Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

Большую пользу в стоматологии может принести применение материалов, изготовленных с использованием нанотехнологий.

Полимерные наночастицы, изготовленные из PLGA, хитозана и фиброина шелка, являются одними из наиболее изучаемых наноматериалов в стоматологии.

Наноструктуры, изготовленные из этих материалов, поддерживают регенерацию тканей полости рта, охватывая все основные области стоматологии - от пародонтологии и эндодонтии до лечения костей. Доступная литература показывает, что на сегодняшний день PLGA является наиболее часто используемым полимером для изготовления наночастиц в стоматологии. Его свойства делают его особенно подходящим в качестве надежной системы доставки лекарств, но до сих пор нет единого мнения о преимуществах наночастиц PLGA при использовании их отдельно в терапии регенерации костной ткани.

Хитозан и фиброин шелка чаще всего используются для тканевой инженерии полости рта. Хитозан известен своей мукоадгезивной способностью и свойством улучшать проникновение активных веществ через поверхность слизистой оболочки, а также поддерживать клеточную адгезию, подвижность и пролиферацию. Все чаще разрабатываются композитные наноструктуры, сочетающие в себе преимущества всех отдельных материалов. Наночастицы хитозана легко комбинируются с другими веществами, придавая или улучшая антимикробные и противогрибковые свойства различным наноструктурам. Кроме того, наночастицы фиброина шелка, благодаря их свойствам контролируемой доставки, демонстрируют многообещающие результаты в исследованиях по формированию костной ткани полости рта или сосудистой ткани.

ABSTRACT

The use of materials made using nanotechnology can be of great benefit in dentistry.

Polymer nanoparticles made from PLGA, chitosan and silk fibroin are among the most studied nanomaterials in dentistry.

Nanostructures made from these materials support the regeneration of oral tissues, covering all major areas of dentistry - from periodontics and endodontics to bone treatment. The available literature shows that today PLGA is the most commonly used polymer for the manufacture of nanoparticles in dentistry. Its properties make it particularly suitable as a reliable drug delivery system, but there is still no consensus on the benefits of PLGA nanoparticles when used separately in bone regeneration therapy.

Chitosan and silk fibroin are most often used for oral tissue engineering. Chitosan is known for its mucoadhesive ability and property to improve the penetration of active substances through the surface of the mucous membrane, as well as to maintain cell adhesion, mobility and proliferation. Composite nanostructures are increasingly being developed that combine the advantages of all individual materials. Chitosan nanoparticles are easily combined with other substances, giving or improving antimicrobial and antifungal properties to various nanostructures. In addition, silk fibroin nanoparticles, due to their controlled delivery properties, show promising results in studies on the formation of bone tissue of the oral cavity or vascular tissue.

Ключевые слова: наночастицы, биоматериалы, стоматология.

Keywords: nanoparticles, biomaterials, dentistry.

За последние десятилетия устойчивый рост и оптимизация биоматериалов произвели революцию во многих областях медицины. Большинство недостатков материалов были преодолены благодаря внедрению и применению наночастиц.

Наночастицы, такие как графен, углеродные нанотрубки, гидроксиапатит, серебро, диоксид кремния, диоксид титана, диоксид циркония и т.д., повышают качество различных биопродуктов за счет добавления к ним различных функциональных групп. Нанесение новых нано- и биопокрытий на поверхность имплантата может повысить эффективность процесса остеоинтеграции, способствуя развитию анкилозов в течение короткого периода времени [1].

Наноматериалы, то есть материалы с компонентами размером менее 100 нм хотя бы в одном измерении, включают наноконтейнеры, нанопленки, наномембраны, нанокаркасы или композиты, которые представляют собой их комбинацию. Пористый кремний, нанопористый анодный оксид алюминия и нанотрубки диоксида титана используются для разработки имплантатов, высвобождающих лекарственные средства.

Значительное количество исследований было проведено по металлическим наночастицам, но их безопасность все еще обсуждается. Наноматериалы можно разделить на группы: натуральные и синтетические.

Из-за их повышенной биосовместимости предпочтение натуральным продуктам в исследованиях биоматериалов растет. Во всем мире наблюдается возрождение интереса к натуральным продуктам для разработки новых лекарств и методов лечения, которые могут иметь медицинское применение.

К натуральным наноматериалам относятся хитозан, хитозановые композиты и фиброин шелка.

Хитозан получают путем частичного деацетилирования хитина – положительно заряженного полисахарида, обнаруженного у ракообразных. Он демонстрирует впечатляющие характеристики для доставки лекарств: биосовместимость, низкая стоимость, адгезия к слизи, отсутствие иммуногенности или цитотоксичности.

Поскольку наночастицы хитозана обладают рядом недостатков, таких как плохие механические и технологические свойства или нерастворимость в обычных органических растворителях [2], исследователи попытались объединить их с впечатляющим количеством полимерных, неорганических или других органических веществ.  Композиционные материалы сочетают в себе преимущества хитозана с добавленным веществом, а их наноразмерное представление показало желательные характеристики в биомедицинских приложениях. Однако их применение ограничивается регенерацией костей и ускорением заживления ран, и лишь немногие из них сосредоточены на антибактериальном лечении.

Множество доступных исследовательских работ подтверждает идею о том, что наночастицы хитозана являются одной из наиболее изученных органических наносистем в области стоматологии. Разработка нанокомпозитов с наночастицами хитозана имеет важное значение из-за их улучшенных свойств, главным образом в процедурах управляемой регенерации костной ткани или в стоматологической терапии, где необходима способность точно уничтожать бактерии. Ожидается, что в последующие годы разработка новых композитных наночастиц хитозана еще более расширится.

Фиброин шелка, еще один природный биоматериал, недавно изучался в качестве субстрата для тканеинженерных хрящей, костей, связок, нервов, а также для доставки лекарств. Шелк представляет собой природный полимерный материал с высокой устойчивостью к деформации, а фиброин шелка представляет собой структурный белок, выделенный из шелковых волокон, выделенных из коконов тутового шелкопряда Bobymexmori [3, 4].

Наночастицы фиброина шелка могут иметь многочисленные применения в стоматологии, но главным образом в процедурах регенерации кости, где они используются в форме наносфер, нановолокнистых мембран или нановолокнистых каркасов. Формирование новой кости необходимо при стоматологических операциях, таких как имплантационная терапия или при некоторых методах лечения пародонта. Заживление ран в полости рта предполагает использование перевязочного материала для ран, который может содержать наносистемы фиброина шелка. Гибридные или смешанные нановолокна хитина и фиброина шелка могут быть эффективными в качестве ускорителей заживления ран при регенерации тканей. Следует также отметить потенциал нановолокон фиброина шелка для формирования сосудистых тканей. Хотя конкретных исследований по использованию наночастиц фиброина шелка при раке полости рта не проводилось, наночастицы фиброина шелка могут доставлять лекарства и гены в онкогенные клетки. Наноносители фиброина шелка, нагруженные противоопухолевым препаратом цисплатином, смогли эффективно доставлять препарат к раковым клеткам, избегая при этом цитотоксичности и побочных эффектов свободного препарата на нормальные ткани [5]. Учитывая все это, можно предположить, что наночастицы фиброина шелка могут найти будущее применение в области лечения рака полости рта.

С другой стороны, производство синтетических полимеров обладает гибкостью и воспроизводимостью, необходимыми для наномедицинских применений. В стоматологии одной из наиболее изученных синтетических органических молекул является сополимер полимолочной и гликолевой кислот [поли(L-лактид-со-)гликолид](PLGA). Наночастицы PLGA, загруженные фотосенсибилизатором метиленовым синим, продемонстрировали значительное уничтожение видов биопленок Enterococcus faecalis в экспериментально инфицированных корневых каналах удаленных зубов человека [6]. Эти результаты являются многообещающими, учитывая, что Enterococcus faecalis тесно связан с неудачей эндодонтического лечения. Более того, инкапсуляция антибиотика миноциклина в наночастицы PLGA оказалась значительно более эффективной, чем свободное лекарство, против Aggregatibacter actinomycetemcomitans [7], другого этиологического агента заболеваний пародонта. Еще одним направлением исследований с потенциальным клиническим применением является использование PLGA для поддержки формирования новой кости и/или остеогенной дифференцировки [8].

НЧ PLGA также можно было использовать при лечении переломов, поскольку одно исследование показало, что ловастатин-содержащие наносистемы PLGA увеличивают скорость заживления переломов бедренной кости [9]. Интересно, что наноразмерный PLGA показал положительные результаты в экспериментах по заживлению ран [10,11,12]. LL37 (защитный пептид человека-хозяина), инкапсулированный в наночастицы PLGA, привел к почти полному закрытию раны у мышей к 13-му дню благодаря замедленному высвобождению как LL37, так и лактата. Аналогичным образом, куркумин и фактор роста эндотелия сосудов в наноструктурах PLGA способствовали реэпителизации или заживлению недиабетических и диабетических ран. Регенерация хряща может стать многообещающим новым подходом к лечению переломов суставов или заболеваний височно-нижнечелюстного сустава.

Отмечен ряд ограничений для использования полимерных наночастиц в стоматологии.

PLGA - это сополимер, который может разлагаться путем гидролиза до двух исходных кислот и, в отличие от хитозана или фиброина шелка, может изменять рН в месте доставки, влияя на окружающие ткани, а также на эффективность доставляемого лекарственного средства. К другим недостаткам, связанным с НЧ на основе PLGA, относятся относительно низкая концентрация активного вещества в них в сочетании с высокой скоростью высвобождения лекарственного средства. В целом, низкая эффективность загрузки лекарственным средством, по-видимому, является основной проблемой НЧ на основе PLGA. Нестабильность биомакромолекул внутри полимерных частиц - еще один важный вопрос, требующий рассмотрения. Сообщалось, что структура хрупких молекул, таких как ДНК, РНК или белки, может быть дестабилизирована или разрушена во время захвата лекарственного средства.

Одна из проблем также связана с тем, что некоторые бактерии полости рта хорошо прикрепляются к PLGA, что потенциально может привести к инфекциям при применении in vivo.

Существенным недостатком натуральных компонентов хитозана и фиброина шелка являются различия в их свойствах в результате применения методов экстракции и очистки, зависящих от производителя. Еще одним недостатком органических НЧ в целом является относительно недостаточное количество данных об их взаимодействии и воздействии на окружающую среду полости рта. Стоит отметить, что для оценки токсичности этих НЧ in vivo необходимо проведение дополнительных клинических испытаний.

*(По требованию Роскомнадзора информируем, что иностранное лицо, владеющее информационными ресурсами Google является нарушителем законодательства Российской Федерации – прим. ред.)

Список литературы:

1. Souza JCM, Sordi MB, Kanazawa M, Ravindran S, Henriques B, Silva FS, Aparicio C, Cooper LF. Nano-scale modification of titanium implant surfaces to enhance osseointegration. Acta Biomater. 2019;94:112–31. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2019.05.045. Epub 2019 May 22. PMID: 31128320.
2. Jeevitha D., Amarnath K. Chitosan/pla nanoparticles as a novel carrier for the delivery of anthraquinone: Synthesis, characterization and in vitro cytotoxicity evaluation. Colloids Surf. B Biointerfaces. 2013;101:126–134. doi: 10.1016/j.colsurfb.2012.06.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
3. Vepari C., Kaplan D.L. Silk as a biomaterial. Prog. Polym. Sci. 2007;32:991–1007. doi: 10.1016/j.progpolymsci.2007.05.013. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
4. Wang X., Wenk E., Matsumoto A., Meinel L., Li C., Kaplan D.L. Silk microspheres for encapsulation and controlled release. J. Control. Release. 2007;117:360–370. doi: 10.1016/j.jconrel.2006.11.021.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
5. Qu J., Liu Y., Yu Y., Li J., Luo J., Li M. Silk fibroin nanoparticles prepared by electrospray as controlled release carriers of cisplatin. Mater. Sci. Eng. C. 2014;44:166–174. doi: 10.1016/j.msec.2014.08.034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
6. Pagonis T.C., Chen J., Fontana C.R., Devalapally H., Ruggiero K., Song X., Foschi F., Dunham J., Skobe Z., Yamazaki H. Nanoparticle-based endodontic antimicrobial photodynamic therapy. J. Endod. 2010;36:322–328. doi: 10.1016/j.joen.2009.10.011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
7. Kashi T.S.J., Eskandarion S., Esfandyari-Manesh M., Marashi S.M.A., Samadi N., Fatemi S.M., Atyabi F., Eshraghi S., Dinarvand R. Improved drug loading and antibacterial activity of minocycline-loaded PLGA nanoparticles prepared by solid/oil/water ion pairing method. Int. J. Nanomed. 2012;7:221–234. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]*
8. Irmak G., Demirtaş T.T., Çetin-Altındal D., Çalış M., Gümüşderelioğlu M. Sustained release of 17β-estradiol stimulates osteogenic differentiation of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells on chitosan-hydroxyapatite scaffolds. Cells Tissues Organs. 2014;199:37–50. doi: 10.1159/000362362.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
9. Garrett I., Gutierrez G., Rossini G., Nyman J., McCluskey B., Flores A., Mundy G. Locally delivered lovastatin nanoparticles enhance fracture healing in rats. J. Orthop. Res. 2007;25:1351–1357. doi: 10.1002/jor.20391. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
10. Chereddy K.K., Coco R., Memvanga P.B., Ucakar B., des Rieux A., Vandermeulen G., Préat V. Combined effect of PLGA and curcumin on wound healing activity. J. Control. Release. 2013;171:208–215. doi: 10.1016/j.jconrel.2013.07.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
11. Chereddy K.K., Her C.-H., Comune M., Moia C., Lopes A., Porporato P.E., Vanacker J., Lam M.C., Steinstraesser L., Sonveaux P. PLGA nanoparticles loaded with host defense peptide LL37 promote wound healing. J. Control. Release. 2014;194:138–147. doi: 10.1016/j.jconrel.2014.08.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*
12. Chereddy K.K., Lopes A., Koussoroplis S., Payen V., Moia C., Zhu H., Sonveaux P., Carmeliet P., des Rieux A., Vandermeulen G. Combined effects of PLGA and vascular endothelial growth factor promote the healing of non-diabetic and diabetic wounds. Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2015;11:1975–1984. doi: 10.1016/j.nano.2015.07.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]*