АНТИБИОТИК-АССОЦИИРОВАННАЯ ДИАРЕЯ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-КЛИНИЦИСТА

АННОТАЦИЯ

В обзоре литературы раскрыты основные современные сведения об этиологии, патогенезе, рассмотрены особенности клинического течения данного состояния в зависимости от тяжести течения, основные принципы диагностики, подходы к профилактике и лечению антибиотик-ассоциированной диареи.

ABSTRACT

The literature review reveals the main modern data on etiology and pathogenesis, considers peculiarities of clinical course of this condition depending on severity of its course, basic principles of diagnostics, approaches to prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea.

Ключевые слова: антибиотик-ассоциированная диарея, профилактика, Clostridium difficile, профилактика, пробиотики.

Keywords: antibiotic-associated diarrhea, prevention, Clostridium difficile, prevention, probiotics.

Цели: на основе научных статей изучить этиологию данного заболевания, выделить основные механизмы развития, особенности клинической картины, лечения и профилактики.

Вступление

Внедрение в клиническую практику рациональной антиботикотерапии является приоритетным направлением к практической медицине, что объясняется: растущей  антибиотикорезистентностью, более высокой скоростью появления новых патогенов в сравнении со скоростью синтеза новых молекул с антимикробной активностью, развитие в ряде случаев побочных эффектов антибактериальных препаратов обуславливает строгое соблюдение показаний к назначению антибактериальных средств, продолжительности и курсовой доз; необходимость учета и минимизации рисков, ассоциированных с применением антибиотиков.

В клинической практике наиболее частым побочным эффектом антибактериальной терапии считается антибиотик-ассоциированная диарею (ААД), которая развивается с частотой до 25% от всех случаев применения антибиотиков. Заниженные показатели распространенности антибиотик-ассоциированной диареи связаны, прежде всего, с низкой обращаемостью пациентов при легком течении диареи.

Определение.

Согласно ВОЗ: антибиотик –ассоциированная диарея – это состояние, характеризующееся   наличием трех или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более дней, которые возникли во время или после окончания антибиотикотерапии. Практически все антибактериальные препараты могут вызвать диарею, однако риск наиболее высок при использовании клавулановой кислотой, цефалоспоринов, клиндамицина [2].

У детей наибольшая частота случаев ААД обусловлена использованием защищенных пенициллинов и макролидов [3].

Чаще наблюдается у детей в возрасте до 6 лет, что может быть связано с процессами становления кишечной микрофлоры [4].

Современная классификация ААД подразделяется на два вида:

-Идиопатическая ААД, являющаяся причиной 80% всех случаев диарей, ассоциированных с приемом антибактериальных средств. Согласно МКБ-10 данный вид ААД классифицируется как К52.9 – неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный.

-Диарея, обусловленная инфекцией Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). Согласно МКБ-10 клинический диагноз: А04.7 – энтероколит, вызванный C. Difficile. Псевдомембранозный колит относится к тяжелым инфекционным заболеваниям, приводящим к летальному исходу.

Причиной ААД в 10–20% случаев является C. Difficile, в 80–90% — другие микроорганизмы, среди которых чаще встречаются: Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, Candida spp.

К факторам развития антиобитик-ассоциированной диареи относят: проведенный курс лечения антибактериальными препаратами, нахождение на лечении в стационаре, возраст старше 65 лет, наличие конкурирующего заболевания, недавнее хирургическое вмешательство на пищеварительном тракте, энтеральное питание, снижение кислотопродукции в желудке, в том числе, в результате антисекреторной терапии, иммуносупрессивная терапия [2].

Патогенез ААД складывается из следующих патофизиологических механизмов.

1. Осмотическая (гиперосмолярная) диарея на фоне антибактериальной терапии может развиваться за счет нарушения метаболизма углеводов вследствие снижения анаэробных бактерий в полости толстого кишечника (характерно при приема ампициллина, клиндамицина, нетилмицина, метронидазола, эритромицина). Снижение расщепления углеводов сопровождается повышением осмотического давления в просвете кишечника и развитием диареи.

2. Гипермоторная диарея развивается за счет усиления моторики желудочно-кишечного тракта и обусловлена главным образом фармакологическими свойствами препаратов. Эритромицин и другие макролиды за счет стимуляции мотилиновых рецепторов желудочно-кишечного тракта повышают давление в пищеводном сфинктере, увеличивают скорость желудочной эвакуации и время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки. Клавулановая кислота стимулирует перистальтику тонкого кишечника. Бета-лактамные антибиотики (преимущественно цефалоспорины) могут стимулировать моторику кишечника, воздействуя на постсинаптические рецепторы g-аминомасляной кислоты в мезентеральных сплетениях.

3. Секреторная диарея развивается за счет нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот. На фоне приема некоторых антибиотиков (например, клиндамицина, ампициллина) снижается количество дегидроксилирующих лактобактерий, что приводит к накоплению первичных желчных кислот (хенодезоксихолевой), которые стимулируют секрецию хлора и воды в полость толстого кишечника.

4. Нарушения нормального качественного и количественного микробиоценоза кишечника сопровождаются снижением защитных функций слизистой оболочки кишечника и способствуют росту патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (Clostridium spp., Candida spp., Salmonella spp., Staphyloccus aureus). Снижение количества анаэробных бактерий в просвете толстого кишечника сопровождается снижением синтеза масляной кислоты, которая регулирует всасывание натрия и воды, что также способствует развитию секреторной диареи. [13]

Клинические проявления

Риск развития антибиотик-ассоциированной диареи зависит от дозы применяемого препарата, способ применения препаратов принципиального значения не имеет.

Симптоматика ААД неспецифична. Как правило, отмечается нерезко выраженное послабление стула. Заболевание протекает без повышения температуры тела и лейкоцитоза в крови и не сопровождается появлением патологических примесей в кале (крови, слизи). При эндоcкопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются.

Легкое и среднее течение: Диарея + дополнительные признаки или симптомы, не соответствующие критериям тяжелого или осложненного течения

Тяжелое течение: Сывороточный альбумин <3 г/дл + ОДИН из следующих признаков: лейкоцитоз ≥15000 клеток/мм3, болезненность при пальпации живота

Тяжелое осложненное течение: гипотония, лихорадка более 38,5 С, илеус или значительное вздутие живота, изменение психического статуса, лейкоцитоз более 35000 клеток/мм³ или лейкопения менее 2000 клеток/мм³, уровень лактата в сыворотке >2,2 ммоль/л, недостаточность органов мишеней (ИВЛ, почечная недостаточность).

Рецидивирующее течение: рецидив инфекции С. Difficile в течение 8 недель после завершения терапии.

Клинически выделяют три варианта заболевания:

1) ПМК (псевдомембранозный колит),

2) сегментарный геморрагический колит,

3) субклиническую форму mildillness (умеренное недомогание) — комплекс симптомов легкой диареи. [14]

Диагностика

ААД, в том числе Difficile-ассоциированные диарея/колит, должны быть заподозрены у любого пациента с диареей, получавшего антибиотики в предшествующие 2 месяца. Принципиальное значение имеет проведение диагностики и дифференциальной диагностики с тщательной оценкой клинической картины заболевания. Дополнительно необходимо проведение лабораторных тестов, подтверждающие наличие клостридиальной инфекции, с определением токсинов А и В Cl. Difficilе

Для Cl. Difficile-ассоциированных диареи/колита характерны: лейкоцитоз до 15000–16000 на 1/мм3, а также гипоальбуминемия и азотемия.

При обзорном рентгенологическом исследовании органов брюшной полости можно выявить признаки илеуса, перфорации кишки (свободный газ), мегаколона.

Компьютерная томография брюшной полости позволяет обнаружить изменения у 50% больных; наиболее частыми из них являются сегментарное утолщение стенки кишки и асцит, реже встречается облитерация кишки либо ее перфорация.

Наиболее эффективным методом диагностики является идентификация возбудителя в кале путем детекции токсина А при помощи иммуноферментного анализа. Предложены тест-системы для одновременного определения токсинов А и В, преимуществом которых является более точная иммунологическая диагностика инфекции.

Эндоскопическая диагностика C. Difficile-ассоциированного колита представляет опасность ввиду высокого риска перфорации кишки, особенно при тяжёлых формах заболеваниях [7].

Когда следует госпитализировать пациентов?

Пациенты должны быть госпитализированы при тяжелом течении заболевания, осложнениях или других обстоятельствах, при которых амбулаторное лечение невозможно: обезвоживание и непереносимость пероральных препаратов; признаки перитонита, токсического мегаколона, возможного сепсиса или других осложнений. Также следует госпитализировать пациентов с признаками или факторами риска тяжелого заболевания, такими как повышенный уровень креатинина, наличие лейкемоидной реакции или пожилой возраст. Госпитализация в реанимацию необходима для пациентов с тяжелым течением заболевания и нестабильным клиническим состоянием, таким как септический шок, токсический мегаколон, перитонит или тяжелая дегидратация с гипотензией или дисфункцией органов-мишеней. [7]

Лечение

Лечение ААД зависит от степени тяжести течения заболевания. В настоящее время в плане профилактики и терапии ААД, ведущая роль принадлежит пробиотикам, уровень рекомендаций в отношении которых с позиций доказательной медицины самый высокий – А

При появлении у пациента симптомов ААД прежде всего необходимо отменить антибактериальный препарат, который вызвал развитие диареи. В большинстве случаев ИААД и у трети пациентов с нетяжелыми формами этого достаточно для нормализации состояния пациента. При отсутствии положительной динамики от отмены антибиотика назначается этиотропная терапия, направленная на элиминацию инфекционного агента, вызвавшего диарею. При легкой и средней степени тяжести C.difficile-инфекции назначают метронидазол (А-І), при тяжелой форме инфекции и/или резистентности к метронидазолу – ванкомицин перорально.

Существуют различные мнения на вероятность развития АДД в зависимости от длительности использования антибактериальной терапии.

J. Wistrom и соавт. (2001) считают, если курс лечения антибиотиками не превышает 72 ч, то вероятность возникновения низкая.  Исследования других авторов не выявили подобной корреляции, т.к. даже после однократного приема препарата возникали случаи АДД. Такие разногласия, возможно, объясняются неоднозначностью механизмов поражения ЖКТ [3]

Также в комплексном лечении ААД используют сорбенты, проводят коррекцию водно-электролитного баланса, исключают из рациона молочные продукты [13]

В качестве профилактики, а также и лечения используются пробиотики.

Терапию пробиотиками при ААД и ПМК нужно начинать как можно раньше, не дожидаясь подтверждения диагноза.

Хорошо изучены потенциальные эффекты пробиотиков:

1) модуляция интестинального иммунитета, изменение воспалительных профилей цитокинов и снижение провоспалительных каскадов или активация регулирующих штамм-специфических механизмов;

2) ингибирование патогенных газопродуцирующих и деконъюгирующих желчные соли бактерий, с уменьшением их адгезии;

3) подкисление бактериальной флоры толстой кишки путем ферментации питательного субстрата;

4) повышение эпителиальной барьерной функции;

5) индукция μ-опиоидных и каннабиноидных рецепторов в эпителиальных клетках кишечника;

6) уменьшение висцеральной гиперчувствительности, спинальной афферентации и реакции на стресс [14].

Результаты:

Антибиотик -ассоциированная диарея развивается примерно в 25% от всех случаев приема антибактериальных препаратов.

В 80% случаев развивается идиопатическая антибиотик-ассоциированная диарея, в остальных 20% случаях развивается диарея, обусловленная инфекцией Clostridium difficile.

Риск развития антибиотик-ассоциированной диареи зависит от дозы применяемого препарата, способ применения препаратов принципиального значения не имеет.

Чаще ААД развивается в возрасте до 6 лет, что связано с несовершенством качественного и количественного состава кишечной микрофлоры.

Современная классификация ААД подразделяется на два вида:

-Идиопатическая ААД-Диарея, обусловленная инфекцией Clostridium difficile (псевдомембранозный колит).

Патогенез заболевания основан на 4 основных механизмах: осмотическая, гипермоторная, секреторная диарея, нарушение нормального качественного и количественного микробиоценоза кишечника.

Клиническая картина имеет неспецифическое течение, поэтому необходимо проводить тщательную диагностику.

Вывод: нерациональное назначение антибиотиков приводит к росту антибиотикорезистенстности, что увеличивает частоту развития антибиотик-ассоциированной диареи. Неспецифическое течение данного заболевания осложняет его диагностику, тем самым требует более внимательного подхода со стороны врача-клинициста. В отношении лечения и профилактики ведущую роль играют пробиотики, эффективность которых достаточно изучена и в комплексе с другими лекарственными препаратами имеют высокую терапевтическую эффективность.

Список литературы:

1. Ливзан М.А., Федорин М.М «Антибиотик-ассоциированная деария в практике клинициста: подходы к профилактике и терапии». Электронный журнал ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск 2022 г.
2. М.М. Шаповалова, А.В. Будневский, А.Я. Кравченко, Е.С. Дробышева, Е.С. Овсянников ПАТОГЕНЕЗ, СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ АНТИБИОТИК-АССОЦИИРОВАННОЙ ДИАРЕИ
3. О.И. Ныркова1, М.К. Бехтерева, А.С. Кветная2, Л.И. Железова2 1 Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия 2 НИИ детских инфекции Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург «Антибиотик-ассоциированные диареи: проблемы и решения»].
4. Каннер Е.В., Горелов А.В., Максимов М.Л., Ермолаева А.С., Булгакова И.С. какие способы профилактики и лечения антибиотик-ассоциированной диареи у детей существуют в настоящее время // мс 2020 №1
5. . National Clostridium difficile Standards Group. Report to the Department of Health. J. Hosp. Infect. 2004; 56: Suppl. 1: 1–38
6. Hell M., Bernhofer C., Stalzer P., Kern J.M., Claassen E. Probiotics in Clostridium difficile infection: reviewing the need for a multistrain probiotic. Beneficial Microbes. 2013; 4 (1): 39–5
7. М.А. Осадчук, А.А. Свистунов Антибиотик- ассоциированная диарея в клинической практике
8. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Смекта в лечении заболеваний кишечника. Русский медицинский журнал. 2005; 13: 7: 464. / Grigor'eva G.A., Meshalkina N.Ju. Smekta v lechenii zabolevanij kishechnika. Russkij medicinskij zhurnal. 2005; 13: 7: 464.
9. Е.Ю. ПЛОТНИКОВА Е.Ю., ЗАХАРОВА Ю.В. Место пробиотиков в профилактике и лечении антибиотик-ассоциированной диареи ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, Кемерово, Россия
10. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile -disease. Am. J. Gastroenterol. 2006; Suppl. 101 (4): 812–822
11. Маев И.В., Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю., Никушкина И.Н., Ивашкина Н.Ю. Пробиотики и пребиотики в клинической практике. Фарматека 2011; 5 (218): 33—41.
12. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника. РМЖ 2004; 12: 148—151.
13. А.И. Хавкин. Антибиотикассоциированная диарея: возможности применения пробиотиков НИ клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова)
14. Терапия и профилактика диареи, ассоциированной с инфекцией Clostridium diffi cile в период пандемии СOVID-19 Л.М. Немцов, Г.И. Юпатов Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь Вестник ВГМУ. – 2022. – Том 21, №4. – С. 20-28.
15. Антибиотик-ассоциированный колит – новая проблема в хирургии / C. A. Шляпников [и др.] // Вестн. НМХЦ им. Н. И. Пирогова. 2020. T. 15, № 2. C. 138–143.