ИНФЛЯЦИЯ ЦМВ-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ CD8+ Т-КЛЕТОЧНОЙ ПАМЯТИ

INFLATION OF CMV-SPECIFIC CD8⁺ T-CELL MEMORY

Tonckih Violetta

student, medical faculty, Northern State Medical University,

Russia, Arkhangelsk

Kukolevskaya Natalia,

scientific director, assistant, Northern State Medical University,

Russia, Arkhangelsk

АННОТАЦИЯ

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) у здоровых людей обычно протекает бессимптомно и приводит к латентной инфекции.  В отдельных случаях у здоровых людей происходит реактивация ЦМВ в соответствии с их иммунным статусом. Т-клеточные реакции на ЦМВ обусловлены ограниченным числом иммунодоминантных эпитопов по сравнению с реакциями на другие хронические или персистирующие вирусы. T-клеточный ответ приводит к прогрессирующему, продолжительному увеличению пула ЦМВ-специфических CD8⁺ Т-клеток, называемому "инфляцией памяти".  ЦМВ-специфичные CD8⁺ Т-клетки обладают довольно сходными фенотипическими и функциональными особенностями с реплицирующими стареющими Т-клетками. В этой статье описываются общие особенности ЦМВ-специфичных инфляционных Т-клеток памяти и факторы, способствующие инфляции CD8⁺ Т-клеток.

ABSTRACT

Cytomegalovirus infection (HCMV) in healthy people is usually asymptomatic and leads to latent infection.  In some cases, healthy people reactivate HCMV in accordance with their immune status. T-cell responses to HCMV are due to a limited number of immunodominant epitopes compared to responses to other chronic or persistent viruses. The T-cell response leads to a progressive, prolonged increase in the pool of HCMV-specific CD8⁺ T-cell, called "memory inflation".  HCMV-specific CD8⁺ T-cell has fairly similar phenotypic and functional features to replicating aging T cells. This article describes the General features of HCMV-specific inflationary memory T cells and the factors that contribute to inflation.

Ключевые слова: цитомегаловирус, CD8⁺ Т-клетки, инфляция памяти.

Keywords: cytomegalovirus, CD8⁺ T-cell, memory inflation.

Введение

Во время вирусной инфекции Т-клетки распознают вирусные эпитопы и подвергаются пролиферации. После элиминации вируса специфичная для вируса популяция Т-клеток постепенно сокращается, и сохраняется небольшая популяция Т-клеток памяти. Однако после заражения цитомегаловирусом (ЦМВ), который относится к семейству β-герпесвирусам, вируспецифическая популяция CD8⁺ Т-клеток сохраняется, и она накапливается с высокой частотой, приобретая фенотип эффекторных клеток памяти [2,15]. Хотя первичная ЦМВ-инфекция обычно протекает бессимптомно у здоровых людей, ее разрешение не приводит к полной элиминации вируса из организма хозяина. Вместо этого ЦМВ сохраняет латентную инфекцию хозяина, а затем происходит реактивация в соответствии с иммунным статусом хозяина [6]. Следовательно, ЦМВ-специфическая популяция CD8⁺ Т-клеток усиливается повторной реактивацией ЦМВ в течение всей жизни, и ее размер становится чрезвычайно большим, часто достигая 20% от общего количества CD8⁺ Т-клеток [7], поэтому ЦМВ считается одним из самых иммуногенных патогенов для человека. Однако диапазон частот Т-клеток в крови инфицированных индивидуумов весьма вариабелен, варьируя от едва различимых до очень высоких (даже выше 40%), и эта дисперсия, вероятно, вызвана различиями в инфекционной дозе и внутренних факторах хозяина. Большинство этих Т-клеток функциональны, и их популяция сохраняется на протяжении всей жизни хозяина. Этот феномен постепенного увеличения ЦМВ-специфической популяции CD8⁺ Т-клеток с течением времени известен как инфляция памяти [7,12]. Хотя инфляционные CD4⁺ Т-клетки также наблюдались, их реакция менее выражена [14].

Характеристика инфляционных Т-клеток

В зависимости от их фенотипа и анатомического расположения Т-клетки памяти CD8 были классифицированы на центральные Т-клетки памяти CD8  и эффекторные Т-клетки памяти CD8. Инфляционная память CD8⁺ Т-клетки характеризуется выраженными эффекторными свойствами, тогда как при других инфекциях активированные Т-клетки, трансформированные в Т-клетки памяти имеют классический фенотип центральной памяти во время латентной фазы инфекции [15]. Инфляционные  CD8⁺ Т-клетки обычно экспрессируют низкий процент  маркеров самонаведения, таких как CD62L и CCR7, и накапливаются в нелимфоидных периферических органах [16]. Они также показывают пониженную экспрессию костимулирующих рецепторов, таких как CD28 и CD27, и экспрессируют большое количество ингибирующих рецепторов, таких как KLRG-1 и CD85j [1], но они не экспрессируют PD-1 [12]. Несмотря  на то, что  ЦМВ-инфекция протекает в большинстве случаев латентно и устанавливает персистирующую инфекцию, инфляционные CD8⁺ Т-клетки увеличиваются в количестве и способны продуцировать эффекторные цитокины, такие как IFN-γ и TNF-α, и поддерживать цитотоксичность.  Хотя инфляционные Т-клетки памяти являются терминально дифференцированным, они могут постоянно изменяться и реагировать на вирусную реактивацию [18].

 У людей ЦМВ-специфичные CD8⁺ Т-клетки ограничены в разнообразии TCR [4,11]. В связи с этим считается, что Т-клетки с высоким сродством к эпитопам ЦМВ предпочтительно отбираются во время острой инфекции, и они непрерывно сохраняют свое клональное доминирование [6].

Факторы, участвующие в развитии инфляции T-клеток памяти

Одним из основных причинных факторов, породивших понятие инфляции Т-клеток памяти, является наличие повторяющегося воздействия антигена [13, 15].  Инфляционные Т-клетки недолговечны, с периодом полураспада приблизительно 40~50 дней, и демонстрируют медленную скорость оборота через воздействие антигена. Клетки, которые активированы на ранних стадиях инфекции, могут пролиферировать и поддерживать инфляционную популяцию Т-клеток.  В целом, сделан вывод о том, что как наивные клетки-предшественники, так и клетки памяти со временем могут вносить свой вклад в увеличение популяции клеток памяти. Недавно было проведено исследование, показавшее, что низкая доза инфицирования ЦМВ серьезно затрудняет накопление инфляционных Т-клеток памяти, предполагая, что доза вирусного инокулята влияет на величину инфляции памяти [9].

Для инфляции памяти также может быть важен способ обработки и представления антигена. ЦМВ известен своей способностью уклоняться от CD8⁺ Т-клеточных реакций, вмешиваясь в обработку антигенов и презентацию путей MHC класса I в инфицированных клетках. Однако устойчивые CD8⁺ Т-клеточные реакции наблюдаются у ЦМВ-инфицированных хозяев [6,8]. ЦМВ-специфические CD8⁺ Т-клетки активируются перекрестной презентацией антигенов ЦМВ неинфицированными профессиональными антигенпрезентирующими клетками [7]. Интересно, что было отмечено, что инфляционный ответ был вызван презентацией антигена негемопоэтическими клетками в лимфатических узлах на латентной стадии ЦМВ-инфекции. После экспансии в лимфатических узлах CD8⁺ Т-клетки перемещаются в нелимфоидные периферические ткани, где они подвергаются терминальной дифференцировке и накапливаются. Инфляционные популяции Т-клеток в основном генерируются воздействием антигенов в кровообращении [9]. Число центральных Т-клеток памяти, способных воспринимать события вирусной реактивации, является одной из особенностей, которая стимулирует инфляцию памяти [18].

В дополнение к стимуляции TCR, ко-стимулирующие молекулы и воспалительные цитокины глубоко вовлечены в эффекторные и запоминающие CD8⁺ Т-клеточные реакции [8]. Терминально дифференцированные CD8⁺ Т-клетки теряют способность экспрессировать CD28, в результате чего эта молекула не участвует в качестве Т-клеточного ко-стимулирующего рецептора при хронической латентной инфекции [3,4].  Вместо этого другие ко-стимулирующие рецепторы, такие как 4-1BB и OX40, экспрессируются на Т-клетках после антиген-управляемой активации Т-клеток. Они способствуют ЦМВ-специфической инфляции Т-клеток [12].

ЦМВ-специфический инфляционный Т-клеточный ответ зависит от IL-2. Вторичная экспансия порождается аутокринным IL-2, производным CD8 + Т-клеток, но не CD4⁺ Т-клетками или дендритными клетками, генерируемыми IL-2.

Экспрессия CD27, которая выше на менее дифференцированных клетках, постепенно снижается на клеточной поверхности инфляционных Т-клеток памяти с течением времени. Таким образом, CD27 играет вероятную роль в прогрессирующей дифференцировке Т-клеток и совпадает с требованием взаимодействия CD27-CD70 для поддержания инфляции памяти.

Заключение

Цитомегаловирусная инфекция у здоровых людей обычно протекает бессимптомно и приводит к латентной инфекции.  В настоящее время у 50 – 90% людей имеются антитела к ЦМВ [11]. В последнее время проводится множество исследований направленных на изучение механизмов персистенции цитомегаловирусной инфекции. Удалось установить, что важным фактором является установление ЦМВ-специфической инфляции CD8⁺ Т-клеток памяти. Понимание механизмов развития и изменения реакции памяти Т-клеток на цитомегаловирус человека позволит разработать соответствующие стратегии лечения в будущем, предотвращая нанесения ущерба общему здоровью людей.

Список литературы:

1. Baumann NS, Welten SPM, Torti N, Pallmer K, Borsa M, Barnstorf I, Oduro JD, Cicin-Sain L, Oxenius A. Early primed KLRG1- CMV-specific T cells determine the size of the inflationary T cell pool. PLoS Pathog. 2019 May 13;15(5)
2. Highton AJ, Zinser ME, Lee LN, Hutchings CL, De Lara C, Phetsouphanh C, Willberg CB, Gordon CL, Klenerman P, Marchi E. Single-cell transcriptome analysis of CD8 ⁺ T-cell memory inflation. Wellcome Open Res. 2019 May 9;4:78.
3. Pardieck IN, Beyrend G, Redeker A, Arens R. Cytomegalovirus infection and progressive differentiation of effector-memory T cells. F1000Res. 2018 Sep 26;7:F1000
4. van den Berg SPH, Pardieck IN, Lanfermeijer J, Sauce D, Klenerman P, van Baarle D, Arens R. The hallmarks of CMV-specific CD8 T-cell differentiation. Med Microbiol Immunol. 2019 Aug;208(3-4):365-373.
5. Smith CJ, Venturi V, Quigley MF, Turula H, Gostick E, Ladell K, Hill BJ, Himelfarb D, Quinn KM, Greenaway HY, Dang THY, Seder RA, Douek DC, Hill AB, Davenport MP, Price DA, Snyder CM. Stochastic Expansions Maintain the Clonal Stability of CD8⁺ T Cell Populations Undergoing Memory Inflation Driven by Murine Cytomegalovirus. J Immunol. 2020 Jan 1;204(1):112-121.
6. Jackson SE, Sedikides GX, Okecha G, Wills MR. Generation, maintenance and tissue distribution of T cell responses to human cytomegalovirus in lytic and latent infection. Med Microbiol Immunol. 2019 Aug;208(3-4):375-389.
7. Klenerman P. The (gradual) rise of memory inflation. Immunol Rev. 2018 May;283(1):99-112.
8. Trgovcich J, Kincaid M, Thomas A, Griessl M, Zimmerman P, Dwivedi V, Bergdall V, Klenerman P, Cook CH. Cytomegalovirus Reinfections Stimulate CD8 T-Memory Inflation. PLoS One. 2016 Nov 21;11(11)
9. Redeker A, Remmerswaal EBM, van der Gracht ETI, Welten SPM, Höllt T, Koning F, Cicin-Sain L, Nikolich-Žugich J, Ten Berge IJM, van Lier RAW, van Unen V, Arens R. The Contribution of Cytomegalovirus Infection to Immune Senescence Is Set by the Infectious Dose. Front Immunol. 2018 Jan 10
10. Jackson SE, Redeker A, Arens R, van Baarle D, van den Berg SPH, Benedict CA, Čičin-Šain L, Hill AB, Wills MR. CMV immune evasion and manipulation of the immune system with aging. Geroscience. 2017 Jun;39(3):273-291.
11. Huth A, Liang X, Krebs S, Blum H, Moosmann A. Antigen-Specific TCR Signatures of Cytomegalovirus Infection. J Immunol. 2019 Feb 1;202(3):979-990.
12. Kim J, Kim AR, Shin EC. Cytomegalovirus Infection and Memory T Cell Inflation. Immune Netw. 2015 Aug;15(4):186-90.
13. Alejenef A, Pachnio A, Halawi M, Christmas SE, Moss PA, Khan N. Cytomegalovirus drives Vδ2neg γδ T cell inflation in many healthy virus carriers with increasing age. Clin Exp Immunol. 2014 Jun;176(3):418-28.
14. Lim EY, Jackson SE, Wills MR. The CD4+ T Cell Response to Human Cytomegalovirus in Healthy and Immunocompromised People. Front Cell Infect Microbiol. 2020 May 19;10:202.
15. O'Hara GA, Welten SP, Klenerman P, Arens R. Memory T cell inflation: understanding cause and effect. Trends Immunol. 2012 Feb;33(2):84-90.
16. Van den Berg, S.P.H., Pardieck, I.N., Lanfermeijer, J. et al. The hallmarks of CMV-specific CD8 T-cell differentiation. Med Microbiol Immunol 208, 365–373 (2019).
17. Oduro JD, Redeker A, Lemmermann NAW, Ebermann L, Marandu TF, Dekhtiarenko I, Holzki JK, Busch DH, Arens R, Čičin-Šain L. Murine cytomegalovirus (CMV) infection via the intranasal route offers a robust model of immunity upon mucosal CMV infection. J Gen Virol. 2016 Jan;97(1):185-195.
18. Brodin P, Jojic V, Gao T, Bhattacharya S, Angel CJ, Furman D, Shen-Orr S, Dekker CL, Swan GE, Butte AJ, Maecker HT, Davis MM. Variation in the human immune system is largely driven by non-heritable influences. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):37-47.