РИСК ПРОПУСКА СЛУЧАЕВ С ЕДИНИЧНЫМ РАЗМЕЧЕННЫМ БЛАСТНЫМ ОБЪЕКТОМ ПРИ АВТОМАТИЗИРОВАННОЙ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ СОРТИРОВКЕ ПАЦИЕНТОВ

​RISK OF MISSING CASES WITH A SINGLE ANNOTATED BLAST OBJECT IN AUTOMATED REVIEW PRIORITIZATION

Churilov Ivan Petrovich

Postgraduate student, National Research Nuclear University MEPhI,

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

Цель. Оценить риск пропуска пациента с единственным размеченным бластным объектом при автоматизированной сортировке по приоритету. Материалы и методы. Проведен вторичный анализ закрытой проверочной части: 19 пациентов, 1790 изображений и 5555 клеточных объектов. У 15 пациентов был хотя бы один объект с положительное меткой (бласт), у трех - ровно один. Сопоставлены последовательное объединение оценок «объект-изображение-пациент» и прямое усреднение трех наибольших объектных оценок. Правила и пороги выбирались только на выборке разработки. Результаты. Последовательная схема выявила 12 из 15 положительных случаев, чувствительность составила 0,8000 (точный 95%-й доверительный интервал 0,5191-0,9567). Прямая схема выявила 14 из 15 случаев, чувствительность составила 0,9333 (0,6805-0,9983), но увеличила очередь высокого приоритета с 12 до 15 пациентов. Все три пропуска последовательной схемы пришлись на случаи с одним бластом. Вывод. Низкий приоритет может менять только порядок обязательного просмотра и не подтверждает отсутствие бластов.

ABSTRACT

Objective. To assess the risk of missing a patient with a single annotated blast object during automated review prioritization. Methods. A secondary analysis was performed on a locked test set of 19 patients, 1,790 images, and 5,555 cell objects. Fifteen patients had at least one object annotated as a blast, including three with exactly one blast. A hierarchical object-to-image-to-patient rule was compared with a direct mean-of-top-three object rule. Rules and thresholds were selected using development data only. Results. The hierarchical rule detected 12 of 15 positive cases, with a sensitivity of 0.8000 (exact 95% confidence interval 0.5191-0.9567). The direct rule detected 14 of 15 cases, with a sensitivity of 0.9333 (0.6805-0.9983), but increased high-priority review from 12 to 15 patients. All three hierarchical false negatives contained one annotated blast. Conclusion. Low priority may change only the order of mandatory expert review and cannot establish blast absence.

Ключевые слова: бластные клетки; редкие события; безопасность; цифровая морфология; предварительная сортировка.

Keywords: blast cells; rare events; safety; digital morphology; review prioritization.

ВВЕДЕНИЕ

Цифровой морфологический анализатор предварительно классифицирует клетки, но окончательную оценку патологических объектов выполняет специалист [1]. Для редкого случая средней объектной точности классификатора недостаточно: клетка должна попасть в оцифрованную область, быть локализована и получить оценку, которая изменит решение на уровне пациента. Поэтому низкий машинный приоритет нельзя считать отрицательным морфологическим заключением. Ручная проверка мазка специалистом, среди прочего, служит защитой от пропуска клинически значимой находки [2].

Зависимость результата от охвата в частности показана в работе [3]: полный цифровой просмотр выявил все 17 подтвержденных случаев с бластами у пациентов с выраженной лейкопенией, тогда как два режима по 200 клеток выявили 9 и 8 случаев. В настоящей работе проверялся другой этап в этом же конвеере проверки: преобразование уже локализованных объектных оценок в приоритет пациента.

Цель работы состояла в оценке риска пропуска пациента с единственным размеченным бластом. Проверялись три гипотезы:

1. чувствительность к любому ненулевому числу размеченных бластов ниже чувствительности для пациентов с их заметной долей;

2. прямая схема повышает чувствительность, но расширяет очередь высокого приоритета;

3. наличие ложноотрицательных решений исключает использование низкого приоритета как отрицательного фильтра.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Морфометрический корпус включал 121 пациентский каталог, 12429 изображений и 86376 локализованных объектов. Пациенты не пересекались между частями: 85 вошли в обучение, 17 - в исходную проверочную часть, 19 - в закрытую проверочную часть. Первые две части образовали выборку разработки из 102 пациентов. В закрытой части находились 1790 изображений и 5555 объектов, из них 3165 с положительной меткой (бласт). Пятнадцать пациентов содержали хотя бы один размеченный бласт, четыре не содержали ни одного.

Для пациента  рассчитывалась наблюдаемая доля:

У трех пациентов был ровно один размеченный бласт, . Остальные 12 положительных пациентов имели ; промежуточных случаев не было. Показатель  описывает долю среди доступных локализованных объектов и не равен клиническому проценту бластов.

Обе схемы использовали одни и те же скорректированные оценки классификатора градиентного бустинга [4]. В модель входили 75 заранее отобранных признаков: 7 морфометрических, 36 цвето-интенсивностных и 32 текстурных. Обучение и трехкратная пятичастная проверка выполнялись с разделением по пациентам. Шкала оценок приводилась изотонической регрессией, выбранной по мере Брайера [5]; сведения закрытой части при выборе модели и порогов не использовались.

Последовательная схема объединяла десять наибольших объектных оценок изображения:

Пороги изображения и пациента составляли 0,675324 и 0,999628. Прямая схема исключала промежуточный уровень и усредняла три наибольшие объектные оценки:

ее порог равнялся 0,910291. Основным положительным исходом было условие , контрольным - . Рассчитывались чувствительность, специфичность, точные 95%-е интервалы Клоппера-Пирсона и доля пациентов высокого приоритета. Разности между схемами проверялись в 2000 парных повторных выборках.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При основном исходе последовательная схема выявила 12 из 15 положительных пациентов, прямая - 14 из 15. Основные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Основные результаты двух схем объединения

Чувствительность последовательной схемы при  составила 0,8000 (0,5191-0,9567), специфичность - 1,0000 (0,3976-1,0000). Для прямой схемы эти показатели равнялись 0,9333 (0,6805-0,9983) и 0,7500 (0,1941-0,9937). При контрольной границе чувствительность обеих схем была 1,0000, специфичность - 1,0000 для последовательной и 0,5714 для прямой. Интервалы повторной выборки для разности чувствительности и доли высокого приоритета включали ноль, поэтому небольшая когорта показывает направление компромисса, но не его устойчивую величину.

Все три пропуска последовательной схемы содержали по одному бласту. В S1 оценка бласта равнялась 0,292747, он занимал 93-е место среди 167 объектов. В S2 оценка составила 0,250642, бласт занимал 10-е место среди 140 объектов; этот пациент остался низкоприоритетным в обеих схемах. В S3 среди 191 объекта бласт получил оценку 0,911726, но содержащее его изображение занимало 12-е место среди изображений пациента. Прямая схема вернула S1 и S3 в высокий приоритет, однако ее три определяющие оценки в обоих случаях принадлежали объектам с небластными метками.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Контрольная чувствительность 1,0000 относится только к 12 пациентам с  и ничего не сообщает о незаполненном промежутке . Добавление трех случаев с единственным бластом снизило чувствительность последовательной схемы до 0,8000. Прямая схема уменьшила число пропусков до одного ценой трех дополнительных пациентов в начале очереди. При этом два срабатывания возникли из-за высоких оценок небластных объектов. Попадание пациента в очередь и обнаружение самой патологической клетки следует оценивать раздельно.

Работа ограничена 19 пациентами и тремя случаями с единственным размеченным бластом. Помимо этого внутренняя проверка на одном корпусе не характеризует переносимость на другой тип биоматериала, а также требуемый объем внешней проверки зависит от частоты события и желаемой точности показателей [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Последовательная схема пропустила всех трех пациентов с единственным размеченным бластом. Прямая схема повысила чувствительность с 0,8000 до 0,9333, но увеличила очередь высокого приоритета с 12 до 15 из 19 пациентов; два дополнительных срабатывания не были обусловлены распознаванием размеченного бласта. Низкий приоритет допустим только как средство упорядочить обязательный экспертный просмотр. Он не подтверждает отсутствие бластов, не позволяет исключить пациента и не заменяет заключение морфолога. Следующая проверка должна проводиться на независимой когорте с целенаправленным набором редких случаев и оценкой полноты оцифровки.

Список литературы:

1. Digital morphology analyzers in hematology: ICSH review and recommendations / A. Kratz, S.-H. Lee, G. Zini [et al.] // International Journal of Laboratory Hematology. 2019. Vol. 41, no. 4. P. 437-447. DOI: 10.1111/ijlh.13042.
2. Purpose and criteria for blood smear scan, blood smear examination, and blood smear review / G. Gulati, J. Song, A. D. Florea, J. Gong // Annals of Laboratory Medicine. 2013. Vol. 33, no. 1. P. 1-7. DOI: 10.3343/alm.2013.33.1.1.
3. Advantages of AI-based whole blood film scanning for blast detection in markedly leucopenic blood films / G. Wang, L. Zheng, Z. Fang [et al.] // Annals of Hematology. 2025. Vol. 104, no. 10. P. 5415-5422. DOI: 10.1007/s00277-025-06473-0.
4. Friedman J. H. Greedy function approximation: a gradient boosting machine // The Annals of Statistics. 2001. Vol. 29, no. 5. P. 1189-1232. DOI: 10.1214/aos/1013203451.
5. Calibration: the Achilles heel of predictive analytics / B. Van Calster, D. J. McLernon, M. van Smeden [et al.] // BMC Medicine. 2019. Vol. 17, no. 1. Art. 230. DOI: 10.1186/s12916-019-1466-7.
6. Minimum sample size for external validation of a clinical prediction model with a binary outcome / R. D. Riley, T. P. A. Debray, G. S. Collins [et al.] // Statistics in Medicine. 2021. Vol. 40, no. 19. P. 4230-4251. DOI: 10.1002/sim.9025.