ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКАЯ  АКТИВНОСТЬ  ГУАНИДИНИЕВОЙ  СОЛИ  2-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ

Пономаренко  Елена  Владимировна

ассистент  кафедры  физиологии  и  патологии  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  РФ,  г.  Пермь

E-mail:  1912ponomarenko@mail.ru

Ароматические  сульфоны  —  новый  класс  сахароснижающих  соединений.  Они  обладают  выраженным  гипогликемическим  эффектом  [4,  с.  33;  6  с.  30],  улучшают  реологические  свойства  крови,  снижают  уровень  триглицеридов  и  общего  холестерина  при  длительном  применении  [8,  с.  27].

С  целью  дальнейшего  поиска  потенциальных  противодиабетических  соединений  было  изучена  противодиабетическая  активность  одного  из  соединений,  относящихся  к  данному  классу  —  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты.

При  определении  гипогликемической  активности  данного  соединения  у  животных  с  модельным  аллоксановым  диабетом  в  качестве  препаратов  сравнения  были  использованы  пероральные  противодиабетические  средства:  из  класса  бигуанидов  —  метформин  («Сиофор»,  Berlin-Chemie),  из  препаратов  сульфонилмочевины  —  гликлазид  («Диабетон»,  Servier)  [9,  с.  5].  Гуанидиниевая  соль  2-аминобензолсульфокислоты  является  структурным  аналогом  гуакарбена  (гуанидиниевая  соль  2,4-дихлор-5-карбоксибензолсульфокислоты).  Гуакарбен  доказал  свою  клиническую  эффективность  [5],  и  в  2001  году  был  внесен  в  госрегистр  лекарственных  средств  для  лечения  сахарного  диабета.  Поэтому  при  изучении  противодиабетической  активности  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  в  остальных  экспериментах  в  качестве  препарата  сравнения  был  использован  гуакарбен.

  Бигуаниды,  как  известно,  не  снижают  сахар  крови  у  здоровых  людей,  а  производные  сульфонилмочевины  сохраняют  эффективность  и  в  данных  условиях.  В  связи  с  этим  было  изучено  влияние  однократного  введения  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  на  уровень  гликемии  как  у  животных  с  модельным  аллоксановым  диабетом,  так  и  интактных  животных.

  Одним  из  существенных  компонентов  фармакодинамики  пероральных  противодиабетических  препаратов  является  способность  снижать  постпрандиальную  гипергликемию  [3,  с.  468].  Для  больных  сахарным  диабетом  2  типа  это  имеет  большое  значение,  поскольку  необходимость  жесткой  диеты  у  таких  больных  связана  с  исключением  из  пищевого  рациона  рафинированных  углеводов.  Быстровсасывающиеся  углеводы  вызывают  гиперинсулинемию  и  истощение  b-клеток  островковой  части  поджелудочной  железы  [4,  с.  10].  В  связи  с  этим  представляло  интерес  изучение  влияния  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  на  изменение  гликемии  после  нагрузки  глюкозой. 

Одним  из  механизмов  противодиабетического  действия  бигуанидов  и  сулфонилмочевинных  средств  является  усиление  гипогликемического  действия  экзогенного  инсулина.  Это  позволяет  уменьшать  его  суточную  дозу  [7,  с.  6]  и  снижает  опасность  возникновения  резистентности  [2,  с.  31].  В  связи  с  этим,  было  изучено  влияние  гуанидиниевой  соли  2-аминобензосульфокислоты  на  гипогликемический  эффект  инсулина. 

  Как  известно,  катехоламины  стимулируют  распад  гликогена  и  вызывают  гипергликемию,  их  уровень  на  фоне  сахарного  диабета  возрастает.  Один  из  механизмов  действия  катехоламинов  связан  с  их  влиянием  на  b-адренорецепторы.  Проявлением  этого  у  больных  сахарным  диабетом,  может  быть,  известное  клиницистам,  гипогликемическое  действие  b-адреноблокаторов  [1,  с.  5].  Было  проведено  изучение  антиадренэргической  активности  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты. 

Целью  исследования  было  изучение  противодиабетической  активности  нового  соединения  из  класса  ароматических  сульфонов  —  гуанадиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты. 

Все  опыты  проведены  на  белых  нелинейных  крысах  массой  180—240  г.  Гуанидиниевая  соль  2-аминобензолсульфокислоты  и  препараты  сравнения  вводились  крысам  с  модельным  аллоксановым  диабетом  однократно  через  рот  натощак  в  эквитоксических  дозах  равных  0,1ДЛ₅₀  в  виде  суспензии  на  1  %  крахмальной  слизи.  В  контрольных  сериях  эксперимента  в  эквиобъемном  количестве  вводили  крахмальную  слизь.  Аллоксангидрат  “Lachema”  вводили  животным  внутримышечно  по  170  мг/кг  после  суточного  предварительного  голодания.  После  формирования  модели  аллоксанового  диабета  животным  вводились  исследуемое  соединение  и  препарат  сравнения.  Специфическая  активность  гуанадиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  также  изучалась  у  интактных  крыс  на  фоне  глюкозотолерантного  теста,  пробы  с  инсулином,  а  также  после  внутримышечного  введения  адреналина  гидрохлорида.

Концентрация  глюкозы  в  крови  животных  определялась  с  помощью  глюкозооксидазного  метода.  Раствор  глюкозы  вводили  однократно  перорально  из  расчета  2  г/кг,  0,1  %-ый  раствор  адреналина  гидрохлорида  вводили  внутримышечно  в  дозе  0,5  мг/кг,  инсулин  «Актрапид»  вводили  внутрибрюшинно  однократно  из  расчета  0,5  ЕД/кг.  При  проведении  глюкозотолерантного  теста  вычисляли  гипергликемический  коэффициент  Бодуэна  по  формуле  где  А  —  уровень  глюкозы  в  крови  натощак,  а  В  —  максимальная  концентрация  глюкозы  в  крови  после  нагрузки. 

Статистическую  обработку  результатов  проводили  с  вычислением  среднего  арифметического  значения  (М),  средней  арифметической  ошибки  (m),  значений  t  и  P.

  Было  показано,  что  гуанидиниевая  соль  2-аминобензолсульфокислоты  при  однократном  пероральном  введении  животным  с  модельным  аллоксановым  диабетом  проявила  гипогликемический  эффект  близкий  гуакарбену,  эффект  других  препаратов  сравнения  —  метформина  и  гликлазида  по  выраженности  гипогликемического  действия  уступал  эффекту  изучаемого  соединения  (таблица  1). 

Таблица  1. 

Влияние  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  на  уровень  гликемии  крыс  с  аллоксановым  диабетом

  Примечание:  достоверность  отличий  по  сравнению  с  контролем  при  Р£0,5-^*. 

Гипогликемический  эффект  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  сохраняется  и  при  введении  интактным  животным,  хотя  у  крыс  с  модельным  аллоксановым  диабетом  сахароснижающее  действие  изучаемого  соединения  значительно  превосходит  данный  эффект  наблюдаемый  у  интактных  животных.  Гипогликемическое  действие  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  при  введении  интактным  животным  сопоставимо  с  действием  гуакарбена,  своего  структурного  аналога  (таблица  2). 

Таблица  2.

Влияние  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  на  уровень  гликемии  интактных  крыс

Примечание:  достоверность  отличий  по  сравнению  с  контролем  при  Р£0,01  —  ^**,  при  Р£0,001  —  ^***. 

Введение  раствора  глюкозы  крысам  контрольной  группы  вызывает  быстрое  повышение  сахара  крови:  спустя  час  уровень  глюкозы  в  крови  животных  контрольной  группы  увеличивается  на  41,3  %.  При  введении  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  наблюдается  снижение  гипергликемии,  причем  в  данном  эксперименте  по  выраженности  действия  изучаемое  соединение  превосходит  препарат  сравнения  (таблица  3). 

Таблица  3. 

Влияние  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  на  толерантность  интактных  крыс  к  нагрузке  глюкозой

Примечание:  достоверность  отличий  по  сравнению  с  контролем  при  Р£0,05  —  ^*,    при  Р£0,01  —  ^**,  при  Р£0,001  —  ^***. 

Внутримышечная  инъекция  инсулина  животным  контрольной  группы  в  дозе  0,5  ЕД/кг  вызывает  быстрое  снижение  уровня  глюкозы  в  крови.  Через  1  час  уровень  глюкозы  падает  на  51  %,  через  2  часа  на  39,5  %  с  постепенным  восстановлением  исходного  уровня  глюкозы  к  концу  опыта.  Гуанидиниевая  соль  2-аминобензолсульфокислоты  потенцирует  эффект  экзогенного  инсулина,  причем  ее  эффект  в  данном  эксперименте  также  превосходит  препарат  сравнения  (таблица  4). 

Таблица  4.

Влияние  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  на  гипогликемический  эффект  инсулина  у  интактных  крыс

Примечание:  достоверность  отличий  по  сравнению  с  контролем  при  Р£0,05  —  ^*,  Р£0,01  —  ^**,  при  Р£0,001  —  ^***. 

Изучение  антиандренэргической  активности  гуанадиниевой  соли  2-аминобензолсульфокислоты  показало,  что  данное  соединение  сильнее,  чем  препарат  сравнения  снижает  гипергликемию,  вызванную  введением  адреналина.  У  контрольной  группы  животных  гипергликемизирующее  действие  адреналина  вызывает  быстрое  нарастание  гликемии:  через  2  часа  после  введения  адреналина  уровень  глюкозы  в  крови  увеличивается  на  155,2  %.  Гуанидиниевая  соль  2-аминобензолсульфокислоты  уменьшает  гипергликемический  коэффициент  Бодуэна  по  сравнению  с  контролем  в  данном  эксперименте  в  3,9  раза  (таблица  5). 

Таблица  5.

Влияние  гуанидиниевой  соли  2-аминобензолсулфокислоты  на  гипергликемический  эффект  адреналина  у  интактных  крыс

Примечание:  достоверность  отличий  по  сравнению  с  контролем  при  Р£0,05  —  ^*,  Р£0,01  —  ^**,  при  Р£0,001  —  ^***. 

Таким  образом,  проведенные  исследования  показывают,  что  новое  соединение  —  гуанидиниевая  соль  2-аминобензолсульфокислоты  проявляет  более  выраженную  гипогликемическую  активность,  чем  метформин  и  гликлазид  при  однократном  введении  животным  с  модельным  аллоксановым  диабетом  в  дозе  равной  0,1ДЛ₅₀.  Гипогликемические  эффекты  данного  соединения  при  введение  интактным  животным  и  животным  с  аллоксановым  диабетом  сопоставимы  с  таковыми  эффектами  гуакарбена,  структурным  аналогом  которого  является  гуанидиниевая  соль  2-аминобензолсульфокислоты.  Однако,  исследуемое  соединение  более  эффективно  сдерживает  рост  гликемии  при  введении  глюкозы,  проявляет  более  выраженный  антиадренэргический  эффект  и  значительно  сильнее  потенциирует  гипогликемический  эффект  экзогенного  инсулина,  чем  гуакарбен. 

Список  литературы:

1.Алеева  Г.Н.  Клеточные  механизмы  развития  гипергликемии  и  ее  фармокологическая  коррекция  при  аллоксановом  диабете  (экспериментальное  исследование).  Г.Н.  Алеева:  автореф.  дисс.  канд.  мед.  наук.  Казань,  2003  —  20  с 

2.Аметов  А.С.  //  Пробл.  эндокринол.  —  2002.  —  Т.  48  —  №  3.  —  С.  31—37.

3.Василенко  В.В.  Сахарный  диабет.  Место  комбинированных  сахароснижающих  препаратов.  /В.В.  Василенко  //  Рус.  мед.  журн.  —  2006.  —  Т.  14.  —  №  6.  —  С.  468—469.

4.Дудченко  Г.П.  Противодиабетическая  активность  производных  бензимидазола:  автореф.  дисс.  д-ра  биол.  наук  /  Г.П.  Дудченко.  Волгоград,  2001.  —  35  с.

5.Ковалева  В.Л.;  Плешаков  М.Г.;  Снегоцкий  В.И.;  Веселова  Н.И.;  Сернов  Л.Н.;  Шрамова  З.И.  Антиаллергическое  и  противовоспалительное  средство.  Патент  Российской  Федерации.  //  Патент  на  изобретение  №  2160097  от  10.12.2000  г.

6.Котегов  В.П.,  Плешаков  М.Г.,  Закс  А.С.  и  др.  //  Бюлл.  ВНЦБАВ.  —  1999.  —  №  1  —  С.  21—35. 

7.Липсон  В.В.,  Полторак  В.В.,  Горбенко  Н.И.  //  Хим.-фарм.  Журн.  —  1997.  —  №  11.  —  С.  5—8.

8.Салазникова  О.А.  Влияние  гипогликемических  средств  на  гемостаз  и  реологию  крови:  автореф.  дис.  …  канд.  мед.  наук  /  О.А.  Салазникова.  Волгоград,  2001.  —  29  с. 

9.Nyenwe  E.A.  Management  of  type  2  diabetes:  evolving  strategies  for  the  treatment  of  patients  with  type  2  diabetes  /  E.A.  Nyenwe,  T.W.  Jerkins,  G.E.  Umpierrez,  A.E.  Ki  //  Metab.  Clin.  and  Experim.  —  2011.  —  Vol.  60.  —  P.  1—23.